SLE熱点研究进展.docVIP

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SLE熱点研究进展

SLE热点研究进展 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学研究所???? 吴美芳 叶霜 黄文群 陈顺乐 ???? 第八届国际系统性红斑狼疮(The 8th International Congress on SLE)大会于2007年5月23日至27日在我国上海举行,来自全球的1000多位风湿科医师就SLE的相关热点问题进行了交流。 以下是大会内容报道。 ???? 本次大会就系统性红斑狼疮(SLE)的病因学、发病机制、诊断、治疗及预后各个环节的新进展作了全面而深入的探讨。下文对部分大会报告的热点研究进展进行总结。 ????调节性T细胞研究 ???? 调节性T细胞(Treg)是近年来免疫系统研究中的一大热点,在本次大会上,研究Treg在狼疮发病机制中作用的专家们向我们展现了其最新研究成果。 ???? 体外转化生长因子β(TGF-β)诱导的抗原特异性适应性Treg,或CD4+T细胞在IL-2、TGF-β协同诱导下转化为多克隆Treg(iTreg)过继转移均能有效地阻断鼠模型中狼疮样综合征的发生,同时iTreg可延长组织相容性抗原型别不匹配的心脏移植物在慢性移植物抗宿主病狼疮样小鼠模型中的存活时间。 ???? 如不同的细胞因子(单一的或组合的)可刺激B细胞分泌型别不同的抗体一样,决定CD4+T细胞在外周向Th1、Th2、Th17或iTreg的分化的主要因素也是细胞因子的刺激,从IL-23基因敲除的小鼠可避免发生实验性变态反应性脊髓炎(EAE)及胶原诱导的关节炎(CIA),以及IL-12基因敲除的小鼠反而发生上述两类自身免疫病这2个重要的实验现象出发,研究者发现了一类表达CD17的效应性T细胞,并将其命名为Th17,这类细胞代表了一类不同于传统的Th1和Th2细胞的前炎症性T辅助细胞谱系,前炎症性细胞因子IL-1、IL-6及TGF-β均可促进辅助性T细胞及自然调节性T细胞(nTreg)向Th17的分化。 ???? 已有越来越多的证据显示,Th17在类风湿关节炎、系统性硬化等自身免疫病中发挥介导自身反应性炎症的作用,而IL-2及TGF-β则协同诱导CD4+T细胞向iTreg的分化,在外周IL-6刺激下FoxP3表达水平的维持也由iTreg而非nTreg来完成,可见免疫系统可精细调控免疫反应程度。 ???? 对于Treg发挥免疫抑制效应的途径也有初步的探讨,在狼疮鼠模型中发现凝集素可上调Treg的活性,Treg可直接作用于产生自身抗体的B细胞上的TGF受体而降低自身抗体的水平,而不需要通过CD4阳性效应性T细胞的介导。 ???? 伴随着分类的细化及各类Treg分化机制的阐明,Treg对于自身免疫性T细胞和B细胞功能的抑制作用提示Treg数目减少、功能缺陷、FOXP3表达水平降低或Treg的抑制因素在SLE等自身免疫病发病机制中的可能作用。 ???? 目前发现在EAE鼠模型中,Treg在局部脑组织B细胞缺乏时不能有效发挥免疫抑制效应,局部的B细胞通过共刺激分子B7调节Treg的功能。对于Treg的深入研究也使靶向Treg的干预治疗对SLE的治疗意义初见端倪。 ????狼疮干预靶点研究 ???? 从基因、分子、细胞等各个层面研究SLE发病机制的过程也促进了狼疮干预靶点的研究。应用各种策略从基因组水平研究狼疮易感基因获得了丰硕的成果,目前已发现8类狼疮易感基因,由此也产生一些具有应用前景的干预靶点,如PDCD-1、IRF5。 ???? 表观遗传学研究发现,在体外免疫细胞基因修饰异常可引起基因产物过度表达,如调节通路的甲基化异常引起淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的过度表达、T细胞穿孔素基因脱甲基可导致巨噬细胞被攻击、B细胞共刺激分子基因脱甲基引起抗体的过度表达。 ???? 应用腺病毒载体于NZB/W及BALB/C鼠模型中获得了较长期I型干扰素表达,而这种表达仅在狼疮易感鼠模型NZB/W鼠中维持了B细胞的增殖,以及大量致病性短寿的抗体分泌细胞的出现。 ???? 四甲基对苯二胺(TMPD)腹膜注射诱导的实验性狼疮鼠出现了较多狼疮特异性的表现,如狼疮特异性抗体(抗Smith抗体、抗DNA抗体、抗RNP抗体等)、肾炎以及关节炎的出现。在该模型中,还发现了类似于淋巴结的异位淋巴组织,这些组织不仅表现出淋巴结生发中心的典型特征,也是外周血及这些组织过度表达的I型干扰素诱导基因和狼疮特异性抗体和自身免疫性靶器官损害的来源。 ???? 研究者进一步研究发现,TMPD处理仅能诱导出I型干扰素受体基因纯合缺陷小鼠的轻度自身免疫现象,如低水平的抗核抗体,而未能诱导狼疮特异性自身抗体、肾炎、异位淋巴组织的出现等表现,这从而证明异位淋巴组织的形成及其介导的狼疮样自身免疫依赖于I型干扰素。 ???? 对于树突状细胞分型及各型别在血细胞生成

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