药物化学镇痛药考点归纳.docVIP

第十三章　镇痛药 本考点的学习方法：　　1、镇痛药按来源分三类：吗啡类生物碱、半合成、合成类，首先掌握分类。　　2、本章大部分药物的副作用是：麻醉、抑制呼吸中枢，称麻醉性镇痛药，有成瘾性和耐受性，滥用有危害，需严格遵照国家《麻醉药物管理条例》进行管理。这是本章的特殊考点。　　3、本章药物的作用机制是作用于阿片受体（3种亚型），可以统一记忆。其中μ受体激动剂成瘾性大，属于麻醉药品管理，κ受体激动剂基本无成瘾性，后面没有特意说明的，均默认是μ受体激动剂，这是本章的考点。　　4、生物碱和半合成类，首先掌握吗啡，其它均与吗啡相关。而合成类重点掌握哌替啶，其它与其比照。所有合成类镇痛药均是μ受体激动剂，与吗啡有相同的成瘾性。　　一、作用于阿片受体的镇痛药　　（一）吗啡类生物碱　　盐酸吗啡（麻）　　　　1、结构特点　　（1）具部分氢化菲母核，5个环稠合　　（2）含有5个手性碳（5R，6S，9R，13S，14R）　　（3）镇痛活性与立体结构严格相关，左旋体有活性　　2、性质　　含有5个重要的官能团，决定了吗啡的化学性质。　　（1）3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性，临床上使用吗啡的盐酸盐。　　　　（2）光照下即能被空气氧化变质（苯3位，酚-OH）　　　　酸性条件稳定（pH3～5）　　充氮气、抗氧剂（亚硫酸氢钠）避光、密封保存。　　（3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡　　　　（4）吗啡生物碱特有的呈色反应　　Marquis反应：甲醛硫酸→紫色　　反应：钼硫酸→紫色→蓝色、绿色　　3、代谢（3方面）　　　　（1）两个羟基结合反应为其主要代谢途径。吗啡的3位葡糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，制成注射剂。3位结合产物活性低。　　　　（2）6位羟基发生葡糖醛酸结合，且结合物活性高。　　（3）发生N-脱甲基反应，去甲吗啡镇痛作用强，还有镇静作用。　　（二）半合成镇痛药　　吗啡结构改造　　（3，6，7位双键，17位N）　　　　1、羟基烷基化　　盐酸羟考酮（麻）　　考点：（1）结构：吗啡3位甲基化（可待因），6位羟基氧化成酮，7位双键氢化。　　（2）阿片受体纯激动剂。　　（3）镇痛，还可以抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制，作用时间长。　　2、羟基酯化（考纲无代表药）　　3、N-烷基化和14-羟基化　　盐酸纳洛酮　　　　考点：　　（1）17位烯丙基，成为阿片受体的纯拮抗剂；　　（2）主要用作吗啡过量的解毒剂。　　4、6,14-亚乙基桥衍生物（考纲无代表药）　　（三）合成镇痛药　　天然产物的结构简化，结构分四类　　　　1、吗啡喃类　　酒石酸布托啡诺　　镇痛、麻醉辅助　　　　考点：（1）17位N－环丁甲基取代，14位引入羟基　　（2）为阿片样激动剂或拮抗剂（对μ受体起拮抗作用，对κ受体起激动而产生镇痛作用）。成瘾性小。　　（3）需密闭保存，注射液要避光。　　2、苯吗喃类　　　　考纲无代表药 　　吗啡喃除去C环（如喷他佐辛，为κ受体激动剂，是第一个非麻醉性镇痛药，无成瘾性） 　　3、哌啶类　　吗啡结构中仅保留A和D环　　（1）盐酸哌替啶（麻）　　　　考点：①结构及性质：哌啶甲酸乙酯，与一般酯键不同，空间位阻大，水溶液短时间煮沸不至于被水解。遇光变质，避光保存。　　盐酸哌替啶（麻）　　　　②代谢：N脱甲基，生成无作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫，不用于慢性疼痛的治疗。　　③药物相互作用：在单胺氧化酶（MAO）抑制剂停止使用14d以上时小心使用，否则会发生严重的药物相互作用。　　（2）枸橼酸芬太尼（麻）　　　　考点：①结构含哌啶基，N-苯基。　　②亲脂性高，易通过血脑屏障，起效快，作用强，作用时间短，重复给药易造成蓄积并引起毒性。　　③因亲脂性高，可成透皮给药系统。老年人更敏感，需要降低剂量。　　（3）阿芬太尼（麻）　　考点：①含四氮唑　　②镇痛比吗啡强，持续时间短，用于镇痛和辅助麻醉。　　③代谢：N-氧化和O-去烃基，产物无作用。　　　　（4）瑞芬太尼（麻）　　考点：①哌啶丙酸甲酯　　②起效快，维持时间短（代谢迅速水解生成无活性的羧酸衍生物）　　　　4、氨基酮类　　看作是仅保留吗啡中A环的类似物　　（1）盐酸美沙酮（麻）　　　　考点：①与哌替啶相差较大，却都有镇痛活性，是由于结构中羰基由于极化作用，碳原子上带有部分正电荷，与氮上的孤对电子相互吸引，保持类似哌啶环的构象，与哌替啶构象相似，具有镇痛作用。　　②化学性质：由于邻位苯基的空间位阻作用，羰基不能发生一般的羰基反应　　③6位手性碳，左旋