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Quantative Structure-Activity Relationships 定量构效关系 问题的提出 用10个基团对某先导物苯环上的四个取代位置进行取代，并考察分子的活性，需要合成104分子，并作活性测试。 解决办法: 在实验设计的基础上，合成少数化合物，测试活性 考察结构与活性的关系，并建立定量构效关系模型 根据定量构效关系模型进行活性预测，对预测的高活性分子进行合成和活性测试 QSAR基本原理 QSAR 2D- QSAR QSAR的实质 QSAR是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构与其效应之间的定量关系，即借助结构参数（空间拓扑性质、理化性质、量化性质等）构建数学模型来描述化合物结构与活性之间的关系。 QSAR 试图发现与活性密切相关的结构特征，以及结构与活性的定量关联并据此来预测和评价新化合物的活性 QSAR及分子设计流程 结构表征 QSAR的核心问题 描述子种类：空间拓扑性质、热力学性质、电性、量化性质等。 MW Octanol-water partition coefficient Kow MR Randi? branching index Shadow Index Descriptor Counting descriptors：the number of H bonds or benzene rings Partial Charge HUMO and LUMO Indicating variable 拓扑指数 基于分子图论的结构描述子，主要表征分子的大小，分支度等拓扑性质。 Wiener Index 即全部原子对距离之和 Bond connectivity value is the reciprocal of the square root of the product of the degree of the two atoms in the bond. 数据处理 输入: 1）m 个化合物的结构与活性(EC50 ) 数据 2）用n个结构特征即描述子 ( P1 , . . Pn ) 对每个化合物进行表征，产生m × n 的数据矩阵 数据要求：1）活性数据要服从正态分布；2）结构数据方差不宜过小 变量筛选 数学建模 QSAR试图建立描述子v与活性Y的定量方程，即需要确定各个描述子的系数及常数项: Y = a+(b1*v1)+...+(bn*vn) 使得对给定的m个化合物的预测误差达到最小。 常用的建模方法： 多元线性回归 (multiple linear regression, MLR) 偏最小二乘（partial least squares, PLS) 神经网络（artificial neural network, ANN） Multiple Linear Regression Response Variable: Y Explanatory Variables: v1,...,vk Model: Y = a + b1v1 + ? + bkvk Partial Regression Coefficients (bi): Effect of increasing vi by 1 unit, holding all other predictors constant. 主成分分析principal component analysis，PCA PCA是研究如何将多指标问题转化为较少新指标问题的一种方法。综合后的新指标称为原来指标的主成分。这些主成分既彼此不相关，又能综合反映原来多个指标的信息，是原来多个指标的线性组合。 PCA是以一种优化的方法去浓缩综合原始数据的信息，使数据矩阵简化，降低维数，用于揭示数据的内部结构特征。 DPPS描述子模拟HLA-A*0201结合肽 DPPS描述子模拟HLA-A*0201结合肽 DPPS描述子模拟HLA-A*0201结合肽 结构优化 构象分析 准确性和耗机时间 3D Descriptors 3D-QSAR 结构表征是QSAR的核心内容，关系到模型能否成功建立。 基于分子三维空间结构的定量构效关系，3-D QSAR在理论上更具优越性。 但是3-D QSAR的一个重要的问题即三维空间结构如何确定？随着分子柔性的不断增大， 3-D QSAR的误差也随之增大。 3D-QSAR 的基本假定 活性由研究的原始分子产生，而不是其代谢物. 得到的分子构象是其活性构象. 具有相同的作用靶标和位点，具相似的作用机理. 生物活性主要由焓变产生，不考虑熵的变化. 所有的构象均处于平衡状态，不考虑其动力学特征 不考虑其药代动力学特性，如溶剂效应、扩散、分布、转运等 3D QSAR - CoMFA Comparative M