磷酸氟達拉滨的合成工艺研究及质量控制.docVIP

摘要 磷酸氟达拉滨为阿糖腺苷的氟化核苷酸衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而本品却不被这种酶灭活。口服后，加磷酸化成为活性代谢物2-氟-阿糖腺苷二、三磷酸盐，可抑制DNA合成。本文主要以2,6-二氨基嘌呤和2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖为原料经过多步反应得到目标产物磷酸氟达拉滨。合成反应总收率为3.5-4.5%。 关键词：磷酸氟达拉滨； 2,6-二氨基嘌呤； 合成 目 录 一、绪论 5 （一）临床分析、病因及治疗的概况 5 二、磷酸氟达拉滨的制备 6 （一）氨基保护反应 9 （二）糖成环、甲基化反应 10 （三）糖羟基保护反应 11 （四）糖1-去甲基反应 12 （五）糖1-羟基上对硝基苯甲酸保护反应 14 （六）糖氯代反应 15 （七）缩合反应 16 （八）氨基脱保护反应 18 （九）2-氟取代反应 19 （十）脱苄基保护反应 21 （十一）合成磷酸氟达拉滨反应 22 （十二）磷酸氟达拉滨精制 24 三、磷酸氟达拉滨工艺的研究 24 （一）仪器 24 （二）方法与结果 26 四、生产过程中对质量的控制 28 （一）薄层色谱法 28 （二）高效液相色谱法 28 五、生产质量的要求 30 六、结论 36 七、参考文献 38 引言 磷酸氟达拉滨,英文名为Fludarabine,其化学名称为9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸盐。CAS登录号为【75607-67-9】，分子量为365.2.磷酸氟达拉滨是一种抗肿瘤药，用于其他疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病的治疗.该药由德国Berlex Labs开发，1991 年首先在美国上市，目前磷酸氟达拉滨在慢性淋巴细胞性白血病药品市场上处于领先地位。 磷酸氟达拉滨摄入后经去磷酸作用生成代谢物9-β-氟阿糖腺苷，后者在细胞内经磷酸化变成具抗肿瘤活性的F-Ara-ATP。本品的抗肿瘤机制涉及参入肿瘤细胞DNA或RNA链，使链停止延伸，以达到抑制DNA 或RNA合成的目的。本品与其它抗癌药阿糖胞苷、米托蒽醌等联用，可增强对肿瘤细胞的杀死作用。 绪论 临床分析、病因及治疗的概况 由于细胞内脱氧核糖核酸的变异形成的骨髓中造血组织的不正常工作。骨髓中的干细胞每天可以制造成千上万的红血球和白血球。若人体过分生产不成熟的白血球，妨害骨髓的其他工作，使得骨髓生产其它血细胞的功能降低。病情可以扩散到淋巴结、脾、肝、中枢神经系统和其它器官。 磷酸氟达拉滨进入体内被快速地去磷酸化成为2F－ara－A，可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、delta和101，DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性从而减少蛋白的合成。2F－ara－ATP作用机理的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F－ara－A处理后，出现广泛的DNA片段化和细胞凋亡. 磷酸氟达拉滨的制备 2,6-二氨基嘌呤为原料，与乙酸酐-吡啶酰化得到2,6-二乙酰氨基嘌呤，再与 D-阿拉伯呋喃糖成环反应得中间体1（1-O-甲基-D-阿拉伯呋喃糖），然后羟基保护反应得到中间体Ⅱ（1-O-甲基-2，3,5-O-三苄基 -D-阿拉伯呋喃糖），再与乙酸和盐酸反应得到中间Ⅲ (2，3,5- O-三苄基-D-阿拉伯呋喃糖)，接着羟基上对硝基苯甲酸保护反应得到中间体Ⅳ（1-对硝基苯甲酰基2，3,5- O-三苄基-D-阿拉伯呋喃糖），氯代反应得到中间体Ⅴ（1-氯-2，3,5- O-三苄基-α-D-阿拉伯呋喃糖）经缩合反应得到缩合物，氨基脱保护反应得2，6-二氨基-9-（2，3,5- O-三苄基-β-D-阿拉伯呋喃糖）-9H-腺嘌呤，后经2-氟取代反应得2-氟-9-（2，3,5- O-三苄基-β-D-阿拉伯呋喃糖）-9H-腺嘌呤，最后脱去苄基得氟达拉滨，再与三氯氧磷作用生成磷酸氟达拉滨。氨基保护反应收率为137%-142%，上对硝基苯甲酸保护反应收率为163%-168%,氨基保护反应收率为30%-35%，2-氟取代反应收率为28%-33%，脱苄基保护反应收率为37%-42%，合成磷酸氟达拉滨收率为73%-78%，精制收率为75%-80%，总收率在3.5%-4.5%。