肢體延长研究进展及有关问题.doc

肢体延长的基础研究进展及临床有关问题 北京骨外固定技术研究所 夏和桃 Codivilla是公认的肢体延长首创者，自他1904年报告股骨延长术至今已有100多年历史。经过漫长的发展历程，至上世纪60年代， Ilizarov的卓越研究，提出的张力-应力学说和原位再生与自然重建的治疗理念，使肢体延长术发生了划时代的飞跃，在世界范围内得到广泛应用，被誉为矫形外科的第四个里程碑。在Ilizarov研究的基础上，当代肢体延长在基础研究、器械改进与创新，以及技术规范方面，又有很多新的进展，实现了新的飞跃。肢体延长的基础研究， 进一步阐述了多种组织的再生潜能及临床应用价值。微创技术原则和自然重建的理念，推动了技术创新，拓展了适应症，相关技术原则，已成为处理骨科临床一些棘手问题的有效措施，并影响着相关领域的技术发展和应用。本文在介绍当代肢体延长基础、器械和技术进展的同时，结合作者的临床经验与同道一起讨论临床医生关心的有关问题。 一、肢体延长基础研究进展 1、组织再生的生物学机理：肢体延长的生物学机理，在相当长的时期内人们的认识是骨痂延长术（callotasis）。直至上世纪60年代，Ilizaeov研究、描述了骨断端在牵拉状态下的生物学特征：发现骨间隙骨胶原纤维的连接和新骨的骨小梁融合，新骨围绕骨胶原纤维形成，基质直接转变成骨基质的持续修复过程[1]。在人类胫骨的延长中，清晰地观察到网状骨和束状骨的出现，并最终变成骨细胞的类似胎儿生长发育的过程[1]。最近研究在肢体延长的早期阶段发现细胞核内的与肿瘤有关的基因 (Oncogene) c-fos 和 c-jun[2]，因为这些基因与胚胎的骨发育有直接关系，进一步验证了Ilizarov的理论，也就是牵拉成骨导致胚胎发育过程的某些方面在成人组织中的再现。牵拉性骨再生（distraction osteogenesis,DO）的生物学理论，为肢体延长奠定了科学的生物学基础，从而使肢体延长术的生物学原理发生质的转变，也消除了人们对肢体延长生物学方面的担心。DO概念在临床上的应用，显著提高了骨生长质量，大幅度减少了骨不连并发症的发生。人们还进一步认识到：肢体延长不是简单的骨长度的增加，而软组织和关节，以及全身性相互影响的因素，也就成为人们的研究的新的课题，这也是近些年来基础研究的进展特点。国内外很多学者发现了和DO有关的物质[3-5]。如细胞因子，重组同源生长因子（rxGH）、转化生长因子-[beta]1（TGF-[beta] 1）、成纤维细胞生长因子(FGF)、 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、重组人骨形成蛋白 (rhBMP)、 基质金属蛋白酶-3 （MMP-3）和炎性介质，以及前列腺素E2（PGE2）、硫酸钙、化学物质和干细胞等等，以不同方式，促使、增加新生骨量及骨强度，协同调节细胞外基质的降解影响牵拉成骨的改建过程[6-8]。李刚、秦泗河认为，细胞接受生物力学的刺激后，许多调控骨生长的基因有高表达或低表达[9]。Sato发现截骨后，延长期均有BMP-4 mRNAs、BMP-2和BMP-4 mRNAs的表达，BMP-2和BMP-4在分牵拉成骨中具有非常重要的作用[10]。其中，骨形成蛋白（Bone Morphogenetic Protein, BMP）BMP-2和BMP-4，在胚胎形成和骨折恢复方面起着重要作用。Farhadieh等[9]研究了BMP-2、BMP-4及其相应的受体后信号系统（Related Postreceptor Signaling System, Smads）在下颌牵拉成骨中的作用和BMP-2、BMP-4及其相应的受体后信号系统（Related Postreceptor Signaling System, Smads）。Song等[7]应用硫酸钙局部注射入成骨间隙内，有效地缩短了矿化期时间。Li Gang 等[11]研究牵张成骨中细胞凋亡的作用取得重大进展。他采用TUNEL标记技术对凋亡细胞进行了有效标记。实验牵拉成骨分为，中央未矿化纤维组织区，两侧矿化前沿、新骨形成区和未接触区。结果发现在牵拉成骨的中央区和矿化前沿区的凋亡细胞呈高水平表达，而新骨改建主要发生在新骨形成区。还观察到在牵张成骨过程中成骨细胞进行的凋亡，可以启动破骨细胞进行迅速向骨小梁方向改建形成编织骨的过程。Steinbrech认为，在牵拉成骨过程，TGF -β1激活简质细胞，促进包括Ⅰ型胶原在内的细胞外基质蛋白的产生，直至最终的骨化，而TGF -β1是关键的调节因子[11]。Okazaki研究证实：FGF-2能促进骨形成和新骨矿化，以及促进机体释放大量的生长因子和炎性介质、激素、干细胞等等来促进愈合[12]。基质金属蛋白酶-3(Matrix Metalloproteinase-3, MMP-3)和胰岛素样生长因