脂溶性藥物脂质体包封率研究进展.doc

综 述 脂溶性药物脂质体包封率研究进展 ——王淑娟 【摘 要】 脂质体的质量研究是脂质体研究中最为重要的一部分，其中一个重要的指标是包封率的测定。本文主要对脂溶性药物脂质体包封率测定方法及方法的可行性研究等近期研究进行了综述，并分析了现存的一些问题及适当的解决方法。为脂溶性药物脂质体的研究提供参考。 【关键词】脂质体；脂溶性药物；包封率 几十年来，脂质体作为新型药物载体以及生物膜模型的研究受到热切关注。这主要是基于脂质体既有亲水性又有疏水性，且作为药物载体与其他剂型相比，脂质体因其磷脂可生物降解、无毒、无免疫原性，生物相容性非常好，且结构上自我封闭，具有保护药物生物活性、有效的控制药物释放、提高稳定性、延长半衰期、提高疗效及降低药物毒副作用等诸多优点，被广泛研究，并用于动物体外和体内药物实验。很多脂溶性药物因其生物利用度低、毒性大或水中不稳定等特点，临床应用受到限制[1]。脂质体作为一个优良的药物载体，脂溶性药物可溶解于磷脂双分子层的夹层中，动态地增加难溶性药物的溶解度。药物的理化性质、脂质双分子层的构成及制备方法也会影响药物的溶解度[2]。脂溶性药物因其理化性质不同，脂质体的制备和检测方法多种多样，选择合适的制备方法和检测手段成为载药脂质体制备研究的一个重要部分。本文主要对脂溶性药物脂质体包封率测定方法及方法的可行性研究等近期研究进行了综述，并分析了现存的一些问题及适当的解决方法。为脂溶性药物脂质体的研究提供参考。 当磷脂分散在水中形成多层囊泡，每一层都是磷脂双分子层，各层之间被水隔开，这种由脂质双分子层构成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。无论何种方法制备，脂质体的形成都是由于磷脂-磷脂分子、磷脂-水分子之间亲水与疏水相互作用的结果。而引起磷脂分子重排，形成双分子层进而达到热力学平衡，最终形成脂质体的这一过程必须要有能量的供应[1]。 传统脂质体的制备一般包括以下基本步骤：① 磷脂、胆固醇等脂质及脂溶性药物先溶于有机溶剂，在一定条件下去吃出溶解脂质的有机溶剂使脂质干燥形成脂质薄膜；② 使脂质分散在水溶液（或含有水溶性药物的水溶液）中水化形成脂质体。③ 纯化形成的脂质体。④ 对脂质体进行质量分析。对于脂溶性药物而言，由于脂质体膜内部是由非交联分子相互作用相关的分子组成的非常流动的脂肪族基质，它容易接受和保留大范围的脂溶性化合物而不需要任何固定点特异性化学结构。在一般正常情况下，这些化合物掺入浓度大约1%-10%（重量比）而不会严重破坏双层结构[3]。 制备含药脂质体时,根据药物装载的机制不同可分为被动载药法与主动载药法两大类。所谓被动载药,即首先将药物溶于水相或有机相中,然后按所选择的脂质体制备方法制备含药脂质体,决定其包封率的因素为药物与磷脂膜的作用力、膜材的组成、脂质体的内水相体积、脂质体数目、分子量及药脂比等；所谓主动载药,即通过内外水相的不同离子或化合物梯度进行载药,主要有K+--Na+梯度和H+梯度（即pH梯度）等。传统上,人们采用最多的方法是被动载药法，对于脂溶性的、与磷脂膜亲和力高的药物,被动载药法较为适用[4]。脂溶性药物脂质体常用制备方法主要包括薄膜分散法、乙醇或乙醚注入法、有机溶剂分散法、反相蒸发法、机械匀质法、冷冻干燥法、冻融法、多相制备法、二次乳化法及表面活性剂增溶法等[5]。 根据脂质体与游离药物比重不同所受到的离心力不同, 从而沉降速度不同, 达到分离的目的, 用来测定包封率。用离心法测定包封率分为低速离心和超速离心两种。低速离心适用于水溶性极差的药物脂质体分离，因不溶于水的药物在水相中容易形成微颗粒，使用低速离心可以将游离药物沉淀下来，而含药脂质体为纳米颗粒，不足以形成沉淀。因此使用低速离心法前，有必要对药物在水介质中溶解程度进行考察。杨瑞等人[6] 认为紫杉醇在水中的溶解度很低，在低速离心条件下会以沉淀形式析出，故取制备好的脂质体5 000 r/min，离心10 min ，分离后测得包封率﹥90%。但作者并未测定游离药物在水介质中的溶解度，因此所的包封率准确性有待考察。李琅琅等[7] 制备了荧光红GG脂质体，荧光红GG为水不溶性药物，作者经实验摸索确定3000rpm?min-1离心10min，离心后上清为脂质体，沉淀为游离药物，测得平均包封率为12.08%。低速离心法具有操作简便,仪器要求低等优点。 这种方法应用的前提是药物在缓冲液中的溶解度极小(小于投药量的5 %) ,脂质体足够大。且离心速度和离心时间的正确选择也很关键，离心速度过小药物沉淀不完全,离心速度过大则含药脂质体被沉淀。 对于较大粒径的脂质体，低速离心法不能准确的测定其包封率。超速离心法较适用于两种情况脂质体的分离：一是制备过程投药量很小，游离的药物基本溶解或在缓冲液中呈极小