鹽酸阿洛司琼合成工艺改进.docVIP

盐酸阿洛司琼合成工艺改进 摘　要 目的: 改进盐酸阿洛司琼的合成工艺, 以利于工业生产。方法: 以 2, 4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、 3- b ]吲哚-1-酮, 然后甲基化, 再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果: 制得合格的盐酸阿洛司琼, 总收率38%。结论: 经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。 关键词　 盐酸阿洛司琼; 合成; 工艺; 改进 1　前　言 盐酸阿洛司琼(A lo set ron, I)化学名为 2, 3, 4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑4-亚甲基) -1H-吡啶骈 [ 4, 3- b ]吲哚-1-酮盐酸盐, 是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药, 于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市, 上市后曾因引起严重的便秘而被撤销, 因其不可替代的治疗作用, FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。 文献报道的阿洛司琼合成有多条: 路线一是2, 4-哌啶二酮与N -甲基苯肼缩合、 环合, 与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得, 本法缺点是 4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得, 路线较长, 且用到钠氢, 操作条件苛刻,