GnRH-a在妇科的床应用.doc

GnRH-a在妇科的临床应用 山东大学齐鲁医院——张培海 群主讲——夏雨 GnRH-a简介 ?????? 促性腺激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。 ?????? 从1971年Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素( gonadotropin releasinghormone，GnRH)并由此获得诺贝尔奖至今，已有40年的历史。但对GnRH及其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近十几年才逐渐被引起重视并成为研究热点，随后高活性的GnRH类似物大量人工合成并很快转入临床应用。 ?????? GnRH类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-A)现已成为近年来应用最广泛的多肽类激素药物之一。 GnRH -a分子结构及作用机理 ?????? ( GnRH)是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素( FSH)和黄体生成素( LH)。在过去30年，许多Gn天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效应较天然GnRH提高50 -100倍。 ??????? 研究发现GnRH -a首次给药初期，GnRH-a具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flare up)，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。 GnRH -a分子结构及作用机理 GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH -Ⅱ Receptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可起到重要作用。 GnRH-a在妇产科临床的适应症 一、GnRH-a用于子宫内膜异位症 ?????? 子宫内膜异位症 ?????? 疾病特点 A 症状与体征及疾病的严重性不成比例 B 病变广发、形态多样 C 极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连 D具有激素依赖性，易于复发 ?????? GnRH-a应用方法： A 　“三联”：术前-手术-术后 B　术前用：目前术前用药的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担） 目前，术前用药一般不用于卵巢的异位囊肿，只限于用于内膜异位深部侵润型（如子宫内膜膀胱、输尿管、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药，可降低手术难度及手术创伤。 C　术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据（？） GnRH-a用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表： （备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa疗效优于达那唑和孕三烯酮） 二、GnRH-a用于子宫肌瘤 GnRH -a治疗的依据：子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌瘤缩小或减退，提示肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用。 GnRH-a在子宫肌瘤治疗中的优点： A 其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积 1）术前应用3~6个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%~77%。 2）子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。 B 其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50%。 C 改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用GnRHa后，闭经，饮食调理提高血红蛋白，避免输血。 GnRH-a用于子宫肌瘤治疗中的局限性： ?????? 虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术。 ?????? 对于接近绝经年龄的患者，可能有一定价值。Imai等研究了21例年龄大于45岁、月经规律的子宫肌瘤患者，用GnRHa6个月，停止治疗25周后，21例中仅2例月经恢复，其余19例未再来月经。说明GnRHa对围绝经患者