VEGF血管内皮生长因子_培训课件.ppt

Company Logo LOGO VEGF 血管内皮生长因子 目录 01 血管的形成 02 VEGF及其受体 03 VEGF诱发的细胞内信号转导 04 VEGF信号通路的作用 05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂 06 VEGF对皮肤癌发生与发展的调控 01 血管的形成 血管生成：胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。 血管新生：即从已经存在的血管中构建出来新的血管，正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创伤愈合期和女性的生理周期，病理条件下也会出现异常的血管新生。 复杂血管系统的形成还需要其他信号通路，如：肝配蛋白、TGF-β（转化生长因子）、PDGF（血小板原生长因子）等信号通路 02 VEGF及其受体 VEGF: VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物 VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。 03 VEGF诱发的细胞内信号转导 丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径 VEGF结合到VEGFR2上，引起SHC磷酸化，活化的SHC与接头蛋白（GRB2）结合，GRB2通过SH2结构域结合鸟苷酸交换蛋白（SOS），使之接近Ras，然后进一步激活PAPK级联反应：Raf1→MEK1/2 →ERK1/2。 VEGF可诱导P38-MARK活化，P38-MAPK继而活化MAPKAPK-2/3，并使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋白骨架的重组，产生EC移行。 PI3K-Akt/PKB途径 VEGF与VEGFR2结合后，PI3K发生磷酸化，活化的PI3K与底物PIP2结合将其转化为PIP3，PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD和Caspase9的活性，诱导EC增生和移行，也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI（急性骨髓白血病）细胞的生长。 Ca2+-磷脂依赖性激酶途径 VEGF活化PLCγ, PLCγ水解膜组分PIP2产生IP3和DAG。IP3诱导细胞内Ca2+释放，促进前列腺素的生成，提高血管渗透性。Ca2 + 使PKC结合并聚合至质膜，在DAG（二酯酰甘油）的作用下活化，PKC也可作为eNOS和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物，促进NO的产生，促进基因的表达和细胞的增殖。 04 VEGF信号通路的作用 VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物。) VEGF能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。 05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂 直接靶向VEGF的血管生成抑制剂 VEGF单克隆抗体（贝伐单抗， 世界上首个VEGF抑制剂) 可溶性VEGFR药物（Aflibercept） VEGF的反义寡核苷酸 作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，世界上首个用于临床的多靶点抗肿瘤药物) 缺氧诱导因子抑制剂 06 VEGF对皮肤癌发生与发展的调控 在人类皮肤癌中，鳞状细胞癌的发病率居第二位，世界上每年有500,000人发病。 DMBA/TPA（二羟甲基丁酸/对苯二甲酸）化学诱导小鼠皮肤癌，小鼠的鳞状细胞癌和人类极其相似。 肿瘤的生长过程中，VEGF能够促进血管内皮细胞增殖从而增加肿瘤的血管密度，促进肿瘤生长。 由于血管生成在皮肤鳞状细胞癌的发生发展有重要影响，由此推断，VEGF对皮肤癌的生长也有重要的促进作用。 很多肿瘤生长过程中，血管微环境能够影响肿瘤干细胞（CSC）的功能。但是VEGF是否能够直接影响CSC的增殖，尚未有明确结论。 一.皮肤癌血管微环境中是否存在CSCs？ 在脑肿瘤中，血管微环境中存在CSC并能影响其功能，但皮肤癌血管微环境中是否存在CSC尚不明确。皮肤癌中的肿瘤上皮细胞（TEC）具有克隆性增殖潜能，并且TEC移植到免疫缺陷的小鼠后可形成肿瘤，因此可以推断TEC即为CSCs。 为确定皮肤癌血管微环境是否存在CSCs，进一步通过免疫组织化学染色研究： 三种 CSC markers:CD34+、Hmga 免疫 TEC markers:K5、K14 染色 EC markers:endoglin、CD31 CSC:肿瘤干细胞 TEC:肿瘤上皮细胞 EC：血管内皮细胞 皮肤癌的TEC