注射用埃索美拉唑鈉CTD案例点评分析整理稿.docVIP

注射用埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿 3.2.P.1 剂型及产品组成 标明了辅料种类、作用及执行标准。 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失。 说明了包装材料及容器。 不足：建议列出辅料型号和百分比。 3.2.P.2.1 处方组成 考察了原料药的溶解性与稳定性，列出FDA公布的耐信处方，进行了原辅料相容性试验。 不足：产品开发目标缺失；埃索美拉唑钠的吸湿性？埃索美拉唑钠溶液稳定性——温度的影响？问号处内容缺失。 3.2.P.2.2 制剂研究 在处方开发过程中，考察了甘露醇用量、依地酸二钠/依地酸钠钙、依地酸二钠的用量（0.10mg、0.15mg），pH=11.0相关内容，以性状、有关物质、水分、复溶后性状为考察指标，同时用两个批次对照药品进行比对。 本品小试、注册批的处方一致，不存在过量投料。 本品与耐信质量对比—等同。 制剂相关特性研究方面，结合对照药品，考察了碱度（5.2ml 0.9%氯化钠注射液复溶）、临床使用时的渗透压、复溶（澄清度、复溶时间）、有关物质、对映异构体等，项目比较齐全。 不足： 在P.2.1.1中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发现本品光照10天后性状变为淡绿色，原研产品光照10天后是否与本品发生相同变化？—数据？这些均应考察。 不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异，没有说明为什么要加依地酸二钠？配伍后输液中金属离子可能会使药物产生不溶性微粒，继而发生沉淀，故需加依地酸二钠来控制金属离子水平，此项应在配伍后考察，检查项目应为不溶性微粒水平。 潜在的降解产物没有考察，配伍后室温放置下形成的杂质？ 原研产品两批生产日期仅相差3个月，刚出厂与接近有效期的批次比较更能说明问题。 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 选择常规冻干工艺，进行工艺研究，包括：a.药液配制，考察了药液pH值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、原辅料的加入顺序等；b.除菌过滤，考察了滤材选择；c.冷冻干燥，考察了预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等；d.包装，提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之改变。 不足： 灭菌方法的选择 无菌保证/质量方面：过滤前中间体溶液微生物负荷控制；配制后过滤前药物溶液放置时间、温度及空气的影响；溶液的过滤时间；滤材的相容性研究（药物吸附，滤膜浸出物）；无菌过滤器的完整性测试；溶液过滤后冻干前放置时间、温度及空气的影响等，这些均应考虑。 3.2.P.2.4 包装材料/容器 选择中性硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞+抗生素瓶用铝塑组合盖。 加速试验（40℃/75%）6个月和长期留样（30℃/65%）12个月，本品质量稳定。 不足：药品与包材相容性试验缺失。 3.2.P.3.1 生产商 符合要求，注意生产地址要具体到生产线，因GMP认证等变更生产地址时，要按照相关技术要求开展研究。 3.2.P.3.2 批处方 灌装时增加4%装量，建议以表格形式列出生产现场检查批+商业批规模产品处方组成。 3.2.P.3.3~4 生产工艺和工艺控制/关键步骤和中间体的控制 以8000瓶批规模提供了生产工艺：工艺流程图（含过程控制项目及要求）、工艺描述（按单元操作描述操作流程、工艺参数）、主要生产设备、批规模（验证批8000瓶，生产批8000~8万瓶）。 关键步骤：药液配制、过滤除菌、无菌灌装、冻干；提供了关键工艺参数范围；对中间体控制（性状、pH、含量）。 不足：生产工艺中生产设备与生产规模的适用性？验证批8000瓶，商业生产批最大8万瓶：配制罐（生产能力50L）、真空冷冻干燥机Lyopiot(si)7（11340瓶/箱）、滤器除菌能力、已验证的生产持续时间，这些设备能满足商业化生产需求吗？ 3.2.P.3.5工艺验证和评价 生产工艺验证方案编号版本号齐全，批量8000瓶，各三批，各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差。 生产工艺验证不仅要关注生产工艺的确认，更要重视对生产工艺的深入理解。成功的验证工作取决于来自药品与工艺研发的信息与认识，从而建立生产工艺适当控制方法。 可以关注CDE翻译转化稿《工艺验证的一般原则和方法》及其他指导原则。 3.2.P.4 原辅料的控制 符合要求。 3.2.P.5.1 质量标准 详细列出了质量标准的检查项目、检查方法所对应的操作规程、限度要求，包括放行标准限度及货架期标准限度。 制定的放行标准与货架期标准完全一致，备注项对其原因进行了说明。 一般情况下，放行标准中对有关物质及含量限度等需制定比货架期标准更严格的要求。 不足： 方法项对应于通用型操作规程，不能反映所用方法的特点并可能造成误解。建议：简明地表述方法并对应于针对该产品制定的操作规程（