2第二章药物结构与代谢资料.pptVIP

乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有较大差异。 结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。 对乙酰氨基酚（Acetaminophen）的服用剂量过大，会导致肝中毒。因为在正常剂量下对乙酰氨基酚是通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合后排出体外，只有约5%的量与谷胱甘肽结合被排除。在服用量远远超过治疗剂量时，体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽的结合成为主要的代谢途径。但当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积，该代谢物可与细胞内大分子共价结合，导致严重的肝毒性。如出现过量服用对乙酰氨基酚的情况，应及早服用N－乙酰半胱氨酸来除去体内蓄积的N-乙酰对苯醌亚胺，避免中毒的发生。 甲基化结合（Methylation） 六 在药物代谢中，甲基化( Methylation)是比较次要的结合途径，但在内源性化合物（如肾上腺素）的生物合成中，在内源性胺类化合物（如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和组胺）的代谢中，以及在调节生物大分子（如蛋白质和核苷酸）的活性过程中，甲基化都是非常重要的。 甲基化反应是在甲基转移酶（Methyltransferases）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸 (S-Adenosyl-L-Methinnine, SAM)为辅酶进行的反应。 伯胺和仲胺的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为生成的甲基胺很容易被氧化脱甲基；杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子，易被N-甲基化。吡啶环中的氮原子发生甲基化后形成季铵，较稳定，不易发生N-脱甲基化反应，而且极性和亲水性增加，易于代谢。 例如儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）催化儿茶酚发生O-甲基化，生成O-单甲基化的儿茶酚代谢产物。例如， ?-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素（Isoproterenol）甲基化代谢反应是区域选择性地在C-3为羟基发生甲基化。 另一个?2-肾上腺素能受体激动剂特布他林（Terbutaline)，虽然结构与异丙肾上腺素相似，但两个羟基处于间位，不能发生甲基化。 含巯基的化合物，例如抗高血压药卡托普利(Captopril)的巯基可进行S-甲基化代谢。 甲基化结合对药物的代谢较为少见。除对叔胺生成季铵盐的代谢物，增大水溶性外，甲基化结合代谢物的极性都减小，不能促进药物的排泄作用。 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺如麻黄碱甲基化 第三节 药物代谢研究在药物开发中的应用（the Application of Drug Metabolism Research in Drug Development） 1 利用药物的活性代谢物开发新药. 2 利用代谢活化反应，进行前药设计 4 利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用 3 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用 5 改变易代谢的结构，增加药物的稳定性 1 1 利用药物的活性代谢物开发新药. 有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。 抗抑郁药丙米嗪(Imipramine)和阿米替林（Amitriptyline）的代谢物地昔帕明（Desipramine），和去甲替林（Nortriptyline）的抗抑郁作用都比原药强，而且副作用小、生效快 2 利用代谢活化反应，进行前药设计 在已知药物的结构上进行变化可得到一些适宜的药代动力学性质，同时使该药物在体内代谢后可成原来的药物而发挥作用。这一研究方法称前药设计 (Prodrug design) ，或药物的潜伏化（Drug Latentiation） 2 利用代谢活化反应，进行前药设计 在已知药物的结构上进行变化可得到一些适宜的药代动力学性质，同时使该药物在体内代谢后可成原来的药物而发挥作用。这一研究方法称前药设计 (Prodrug design) ，或药物的潜伏化（Drug Latentiation） 3 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用 在药物结构中有意识地设计一些片断，使之易于代谢，让药物在发挥作用后，易于代谢消除，避免蓄积中毒，这种方法叫软药设计（Soft drug design） 肌肉松弛药阿曲库铵（Atrcurium），在其季铵氮原子的β位上