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心脑血管的清洁工 ——抗血小板药物综述前言2014年10月7日，来自佛罗里达大学医学院Francesco Franchi和Dominick J. Angiolillo博士在Nat Rev Cardiol（自然综述—心脏病学）杂志上在线发表了一篇名为《Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome》的综述文章，文中述及ACS治疗中所用的抗血小板聚集药物，包括新近通过审评的新药及尚处于临床研发阶段的新兴合成物。同时还提及ACS患者抗血小板聚集治疗相关概念的演变，并对未来做出了展望。在上文中对抗血小板药物的介绍非常系统、且数据详尽。当然，抗血小板药物不仅仅是用于ACS患者的治疗，可以说在动脉系统血栓，包括冠心病、脑梗塞等所有的缺血性心脑血管疾病中，抗血小板药物治疗都是贯穿始终的。所以，借助Dr.Franchi文章中抗血小板药物系统为骨架，完成了本文——抗血小板药物的综述。流行病学抗血小板药物在临床上主要应用于三个方面：动脉系统血栓、冠心病、脑梗塞。其中，动脉粥样硬化血栓性疾病已经成为全球首要死因（图1）而心脑血管血栓性疾病在中国的发病率呈上升趋势（图2、图3）。图1 全球因疾病死亡人群死因图2 冠心病患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2013）2008年中国卫生服务调查研究结果显示：城市地区缺血性心脏病的患病率为15.9‰，农村地区为4.8‰，城乡合计为7.7‰，较2003年第三次调查结果（城市12.4‰、农村2.0‰、合计4.6‰）大幅度升高。2002～2011年冠心病死亡率总体上呈上升态势，2011年冠心病死亡率在城市为95.97/10万，农村为75.72/10万，较2010年（86.34/10万、69.24/10万）上升。城市高于农村，男性高于女性。图3 脑卒中患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2013）中国脑血管病患病率呈上升趋势，缺血性卒中占66.4%，脑出血占23.4%。2010年全球疾病负担研究中国数据显示，脑卒中在2010年已经成为中国第一位死亡原因。血栓形成血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成（图4）。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用。血栓的形成有三个因素：血管壁改变、血液成分改变、血流改变。图4 血栓形成过程1、血小板粘附：血管内皮损伤后，细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。2、血小板激活：在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放α和δ两种致密颗粒，而致密颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V（FV）、vWF、血小板β2球蛋白（β2TG）、血小板衍生生长因（PDGF）、血小板第4因子（PF4）和转化生长因子、ADP、ATP、血栓素A2（TXA2）、Ca2+、组胺、5-HT及肾上腺素等活性物质。3、血小板聚集：第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集。第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块------血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。抗血小板药物作用机制临床上常用的抗血小板药物主要通过封闭血小板膜上的受体，或血小板内TXA2合成途径等，来阻止血小板不被激活，从而抑制其黏附和聚集（图5）。图5 血小板活化过程及抗血小板药物作用位点。血小板粘附是由血管内皮细胞受损后暴露的细胞外基质蛋白与GP受体的结合介导形成的。随后会产生复杂的细胞内信号转导和多个激动剂的释放，包括血栓素A2，ADP，凝血酶等。这些因子各自与相关G蛋白偶联受体结合，以此介导自分泌和旁分泌血小板活化。同时，这些因子相互之间也会产生激活作用（比如P2Y12调节凝血酶生成）。GP IIb/IIIa受体介导的血小板活化的最后一步发生构象变化，结合纤维蛋白原和vWF，导致血小板最终聚集为一个富含纤维蛋白的血栓。临床应用抗血小板药物主要应用于以下疾病治疗及预防：冠心病防治急性冠脉综合征缺血性脑卒中周围血管缺血性病变PTCA及支架植入术后预防CABG术后预防糖尿病伴