VEGF的生物学基础与朗沐药学.pptxVIP

VEGF生物学基础与朗沐药学基础知识陶杉aoshanshan@目录VEGF的定义VEGF：Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮生长因子，是一类多功能的细胞因子，在血管生成和淋巴管生成中具有直接和间接的调控作用。VEGF主要有7种亚型：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，VEGF-F和PlGF（Placenta Growth Factor）。其中只有VEGF-A，VEGF-B和PlGF与血管新生相关。VEGF的分子结构VEGF-A的基因经过剪切拼接后可形成不同单体，如121, 165,183等。数字代表相应的氨基酸残基数量。其中VEGF165是眼部新生血管的主要诱因。VEGF通常以同源二聚体的形式存在，2个亚基的分子质量（MW）为17－23 kDa，通过两对二硫键共价连接。kDa: kiloDalton，千道尔顿，也写作kD。VEGF的合成和靶细胞所有眼部分布血管的组织都可合成表达VEGF，相关细胞包括：视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE），周皮细胞（也称周细胞），内皮细胞，穆勒细胞和基质细胞等。VEGF的主要靶向细胞为血管内皮细胞穆勒细胞RPE视网膜中层视网膜外层视网膜感觉神经细胞视网膜内层VEGF的作用1. VEGF可以促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活；2. VEGF可以增加血管通透性，扩张血管；3. VEGF可以聚集血管前体细胞和单核细胞。VEGFR的定义VEGFR：Vascular Endothelial Growth Factor Rceptor，血管内皮生长因子受体，是一类受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，与VEGF结合后通过构象变化和磷酸化传递相应信号。VEGFR主要有3种亚型：VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。VEGFR-3不参与血管新生信号通路中。VEGF受体的分子结构VEGFR平时以单体形式存在。分为胞外区、跨膜区和胞内区三大部分。胞外区部分由7个与免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig)结构相似的结构域组成。胞内区部分属于酪氨酸激酶区，可以发生自磷酸化来向下游传递信号。VEGF受体的分子结构D1VEGFR的胞外区的7个免疫球蛋白样结构从N端开始依次命名为D1-D7。VEGFR-1（Flt-1）可以结合VEGF-A、VEGF-B和PlGF，其D2区就是与配体结合的位点。VEGFR-2（KDR，Flk-1）只能结合VEGF-A，其D2和D3区是配体结合位点，D3区对于配体结合的专一性起作用。D4区对受体的二聚体化很关键，并可增强VEGF与VEGFR的结合速率。D7VEGF与眼部新生血管疾病有关证据：①脉络膜新生血管膜中检测到VEGF165 ，VEGF-B和PlGF；②PDR（增殖性糖尿病视网膜病变）患者的玻璃体腔中PlGF的浓度明显升高；③眼内注射VEGF会引起和DR相同的表现，如微动脉瘤、出血、视网膜和虹膜新生血管。以上说明，VEGF与眼部新生血管疾病有关：1. 从通透性到新生血管构建，视网膜脉管系统的病态改变都与VEGF表达量增加有关。2. 仅需VEGF就可触发眼内新生血管形成。3. 抑制VEGF可改善眼部功能和结构。VEGF表达增加的诱因缺氧、炎症和机械力会上调细胞合成VEGF。VEGF的作用机制VEGF结合到VEGFR，通过D4区使其发生二聚体化现象，VEGF则桥接在受体的D2区或者D2和D3区之间。VEGF的作用机制VEGF与VEGFR的结合会引发受体构象变化和自磷酸化，并使下游蛋白发生磷酸化，传递血管新生和血管渗漏的信号。PP眼部新生血管类疾病种类VEGF诱发的病态性血管新生疾病主要分为两种：肿瘤和眼部新生血管失调。眼部新生血管疾病根据临床表现又可分为三种：增殖型（Proliferation），渗漏型（leakage）和增殖渗漏型（Proliferation and leakage）。增殖型眼病：增殖型糖尿病视网膜病变（PDR），早产儿视网膜病变（ROP），新生血管性青光眼（NVG）渗漏型眼病：视网膜静脉阻塞（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）增殖渗漏型眼病：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），视网膜血管瘤增殖（RAP），病理性近视CNV（pmCNV）眼部新生血管类疾病的拮抗途径1.移除诱导VEGF表达量增加的条件：全视网膜激光光凝术，玻璃体切割术——改善视网膜内氧环境，降低低氧诱导的VEGF表达；2.下调VEGF和VEGFR的表达：眼内注射曲安奈德，地塞米松3.阻断VEGF与VEG