195头孢菌素常用合成起始原料及其质控-头孢菌素质量控制(三).docxVIP

发布日目化药药物评价化药质量控制标题头孢菌素常用合成起始原料及其质控－头孢菌素质量控制（三）作者蒋煜部门正文内容 审评三部 蒋煜摘要：头孢抗菌素药物是我国市场用量很大的一类抗生素，其质量一直受人关注。该类抗生素的关键合成起始原料7-ACA，7-ADCA，以及由上述原料衍生得到的其他合成中间体，其质量高低直接决定了终产物的质量高低。本文对头孢菌素的几种主要合成起始原料的合成方法，使用途径以及质控方法进行了分析，以期引起申请人对起始原料质量控制的重视。关键词：头孢菌素 起始原料 质量控制一、概述　头孢菌素由于其抗菌谱广，抗菌活性强，疗效好，副作用小，耐酸、耐碱、耐内酰胺酶，致敏性等特点，在世界各国得到广泛应用。作为头孢菌素的关键起始原料，7-ACA，7ADCA以及其他一些中间体每年的用量相当巨大。但是由于生产技术等原因，国产上述起始原料，中间体的生产工艺、收率，以及质量较国外产品都有一定差距，可能进一步影响了头孢菌素质量的提高。　目前，在头孢菌素的申报资料中，在起始原料部分常见以下一些问题而导致补充资料：1、采用7-ACA或者7-ADCA等起始原料，但不提供起始原料的质控方法，或者质控方法相当简单，仅对水分、含量以及pH值等进行控制。2、对某些头孢菌素，采用某些中间体经一两步反应合成，但不提供中间体的合成方法，质控方法，或者质控方法中简单，对光学纯度、溶液颜色、残留溶剂以及杂质等重要项目不做控制，缺少熔点，比旋度等重要理化常数；3、个别申报资料中的数据与文献数据不相符合。　由于存在上述各种问题，本文拟对该类抗生素几种重要起始原料以及中间体的质控方法进行分析，以期申请人在研究和整理申报资料时，进一步关注起始原料的质量及其对终产物质量的影响，逐步改进起始原料的生产工艺，提高对起始原料的质量要求。二、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）1、概述图一 7- ACA结构式：　该起始原料主要用于合成头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑南钠、头孢特仑酯、头孢克罗、头孢呋辛钠等。国内采用化学法生产7- ACA的厂家有山东鲁抗集团、哈药集团、石药集团、福州抗生素制药厂、福州抗生素药业股份有限公司等。采用C 锌盐以硅酯法(或亚胺醚法)，经多步反应裂解为7-ACA，其收率在85%左右，含量为96%。若以无水CPC 游离酸转化为钠盐为原料，裂解收率可达90%以上。同时采用酶法生产7-ACA 的，有石药集团。图二 7- ACA主要的合成方法2、质量控制　7-ACA是头孢菌素的主要起始原料，其结构中存在多个手性中心，直接关系到终产品的光学纯度、有关物质含量以及残留溶剂量。需要重视该起始原料的质量控制。由7-ACA引入最终产物的杂质类别可能包括合成杂质、残留溶剂、聚合物、异构体，以及降解生成的其它有关物质等等。　我国目前多采用化学间接裂解法制备7-ACA，分为四个工段:酯化、氯化、醚化和水解、精制工段。该法转化率相对较低，7-ACA结晶液中杂质多，容易对对其结晶过程产生不利影响，造成产品晶形不好，含量低，色级高，稳定性差。　另一方面，由于7-ACA分子内含有比较活泼的β-内酰胺环和游离的伯氨基，稳定性相对较差。在长途运输以及室温放置时间较长时，内酰胺环可能开环，并进一步形成高分子聚合物。进而可能在合成过程中引入终产物。　有研究显示，7-ACA的紫外吸收的大小直接影响终产物头孢噻肟钠的色泽, 在同等工艺条件下, 用保存时间较长7-ACA 原料所做的头孢噻肟钠色泽不符合中国药典的要求。分析其原因可能是由于7-ACA贮存时间太长导致少数7-ACA分解开环, 使7-ACA紫外吸收系数升高。由此可见，在该原料内控标准中增加颜色项目的必要性。　下表为10家可提供7-ACA原料的企业分别制定的7-ACA内控质量标准。从中可以看出：1、在该起始原料生产过程中，主要可能产生的杂质包括头7-ACA、去乙酰7-ACA以及去乙酰氧基7-ACA；2、不同企业执行的7-ACA内控质量标准差别较大，部分企业未对其关键的质控项目如比旋度、溶液澄清度与颜色、有关物质等进行控制。　在申报资料中，我们常常发现申请人申报头孢菌素时，递交的7-ACA内控标准显得相对比较简单，多仅对含量和酸度等少数几项进行了质控。而对其它关键质控项目不做控制。7-ACA的质量控制项目（厂家名称略去）三、7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）图三 7- ADCA结构式：　该起始原料为白色或微带黄色的结晶粉末，在水、乙醇或丙酮中不溶，溶于强酸或强碱中，β-内酰胺环氨基上羧基pKa值为2.4～2.7，氨基pKa值为7.2～7.4之间。其分子式为C8H10N2O3S，分子量为214。采用该起始原料合成的头孢菌素包括头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯等。　7-ADCA的常规合成方法包括：7-A