希罗达药理学 X-ACT实验幻灯片.pptVIP

* 改进氟尿嘧啶类药物的早期，替加氟、 S1 ，UFT等通过延长半衰期，提高血浆5-FU浓度，模拟静脉输注，进而再提高肿瘤内浓度，增加肿瘤活性，减少副作用； 但由于加入药物影响其他正常代谢过程，可能引入其他不良反应；或个体差异变大，药效稳定性下降。 * 替加氟作为最早的口服氟尿嘧啶，也是UFT和S1的基本成分，于1966年合成。 作为5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身，脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU。 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大，限制了其应用。 * 希罗达? （卡培他滨）选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 * 这是希罗达在人体内的作用机制：首先以原形在小肠内吸收，到达肝脏，这时希罗达经过CE（羧酸脂酶）的作用变成 5’脱氧氟胞苷，然后在经过CyD（胞嘧啶脱氨酶）的作用变成5脱氧氟尿苷，最后在经过胸苷磷酸化酶（TP)的作用而变成5-FU。而肿瘤组织中的TP酶要远远多于正常组织，所以可以说，希罗达是在肿瘤内激活的弗尿嘧啶类药物，因此而减少了正常组织和血液中5-FU的浓度，从而降低了副作用。 * 这张图能够看出TP酶在肿瘤组织中的活性分布要远远多于健康组织。 * TP活性不同组织间在活化酶表达水平不同，药物可经肿瘤中独有的酶介导后选择性地在