03.生物技术药物的制造进程汇编.ppt

二、生物技术药物的物理稳定性 1、变性作用 凡能影响蛋白质分子二、三、四级结构稳定性的因素均可导致蛋白质变性，如温度（加热）、pH、光照、超声波处理、高频振荡、有机溶剂和变性剂等。变性作用有可逆的，也有不可逆的，变性蛋白质降低了水溶性，改变了三维结构，增加了对蛋白酶的水解敏感性，导致了天然蛋白生物活性的降低与丧失。 * 2、表面吸附（电荷 和水层） 表面吸附作用对某些蛋白质具有强力破坏作用，如胰岛素会在玻璃表面、塑料容器和试管壁上沉淀出来，也会在静注塑料袋内表面和输液泵内表面沉淀出来。如rIL-2在进行灌注时会吸附在管道表面，造成活性损失。非离子型表面活性剂如“TWeens” 表面活性剂也用于稳定蛋白质溶液，可以防止蛋白质在物体表面的吸附作用，这可能是通过与蛋白质分子周围的水分子相互作用。 3、共价自身凝聚 在多肽变性过程中，蛋白质的折叠与去折叠首先形成中间体。通常中间体的溶解度低，易于聚集，形成可溶性和不溶性聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。聚集体减少了蛋白质活性，改变了免疫原性。 疏水相互作用是形成聚集体的主要驱动力。发生聚集作用的蛋白质主要发生大小的变化和沉淀形成。　　 * 三、提高生物技术药物稳定性的途径 1、定点突变 通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，可提高多肽的稳定性。2、化学修饰 多肽的化学修饰方法很多，研究最多的是PE