药物化学教--抗生素.ppt

第十二章 抗 生 素 Antibiotics 知识目标： 掌握β-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青霉素类典型药物的合成 掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点 、理化性质、作用机制及作用特点 熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造 了解抗生素的来源及新进展 能力目标： 能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式 能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 简 介 抗生素杀菌作用的主要机制 抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素) 抑制细菌蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制细菌DNA合成(多粘菌素) 抑制细菌RNA合成 损伤细菌细胞膜 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。 头孢地嗪，亚胺培南 耐药机制 使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 第一节β-内酰胺类抗生素  β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征 基本结构 相关链接 β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于β-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。 β-内酰胺抗生素的作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 不可逆的抑制肽聚糖转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 本类药物的毒性（选择性） 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G对G+的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因 青霉素类 相关链接 青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（Alexander Fleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。 典型药物 化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG） 课堂活动 拓展提高 青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。 实例分析 青霉素的问题 半合成青霉素 6－APA6-Aminopenicillanic Acid 半合成青霉素的结构特征 阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素 化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。 课堂活动 实例分析 实例分析 头孢菌素类 结构特点及稳定性 基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由β- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。 稳定性：比青霉素类稳定。原因： 氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定； 头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。 过敏反应 青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两