7阿片样镇痛药(阅读).docVIP

第七章 阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展） *阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。） 现代科学技术证实：人类的脑内、脊髓组织中、外周神经系统存在阿片受体。体内阿片受体通常被认为主要分为μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)三种。 *阿片样镇痛药的作用：药物通过模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体(Opioic receptor)（简称阿片受体）相互作用，通过影响局部神经元及体内的疼痛调节回路，导致产生镇痛及其他治疗效用和副作用（导致产生多种药理作用）。 *阿片样镇痛药的分类： 阿片样镇痛药按其来源可分为四类:阿片生物碱类；半合成镇痛药；合成镇痛药和内源性阿片样肽类。 阿片样镇痛药按其作用机理可分为三类：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。 *阿片样镇痛药受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂，强啡肽为κ受体激动剂，脑啡肽为δ受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。 一、阿片生物碱类 （一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）（μ阿片受体激动剂） 1．吗啡的化学结构 药用吗啡从阿片中提取制备，具有左旋光性，临床用其盐酸盐或硫酸盐。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。 A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的T形，环A,B和E构成T型的垂直部分，环C,D为其水平部分。 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性； 17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 右旋吗啡无镇痛及其他生理活性，自然界中不存在，只能人工合成。 2．吗啡的性质： 白色针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚。具有左旋光性。 稳定性 （1）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧气氧化，变色变深。生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应