医学遗传学11章肿瘤遗传探讨.pptVIP

2、基因扩增 如;肿瘤细胞C-myc基因可扩增数十-数百倍。 　　 N-myc基因扩增导致神经细胞瘤。 原癌基因的拷贝数增多(扩增)，致产物增多。 原癌基因扩增→基因产物 过量表达。 胚胎神经组织的发生肿瘤 细胞内可见基因扩增后, 在分 裂期形成的均质染色区(HSR) 和双微体(DMs)。 3、染色体易位 染色体易位导致原癌基因的异常激活或 基因重排→融合基因，产生异常的蛋白质 使细胞恶变→无限增殖。 (1) 启动子插入→原癌基因异常激活 (2) 基因融合→异常活性的杂合蛋白 (1)启动子的插入 如：C-myc由8号染色体易位到14号免疫球蛋 白重链基因(IgH)附近。 易位致原癌基因内或附近插入强大启动子， 或原癌基因插入到强大启动子附近。 原癌基因被异常激活，高度表达致产物增多。 免疫球蛋白基因功能活跃，有一非常强大的 启动子，致易位来的C-myc 转录活性明显提高， 产物增多，淋巴细胞恶变为Burkitts淋巴瘤。 75％的Burkitt淋巴瘤14q＋染色体 46,t(8;14)(q24;q32) (2) 融合基因 9和22染色体之间 易位，组成一异常的 融合基因abl-bcr。 融合基因→210KD 异常蛋白致正常粒细胞 恶变→慢粒白血病。 9 22 原癌基因的激活机制 原癌基因 DNA 细胞增殖 精确调控 增殖平衡 正常生长分化凋亡 异常激活 突变 易位 扩增 癌基因 细胞过度增殖 肿瘤 易位 (癌基因；启动子) 第三节 肿瘤抑制基因(抗、抑癌基因) 抗癌基因丢失或突变，细胞癌变, 因此抗癌 基因也称隐性癌基因。如RB、P53等。 左图：无p53的myc和ras基因表达物增多 右图：有p53的myc和ras基因表达物极少 抑制细胞增殖和肿瘤形成的基因。 无p53时 有p53时 抗癌基因p53对myc和ras基因表达的影响 一、抗癌基因的发现(略） 二、部分重要的抗癌基因 1、p53基因 鉴定和分离的第一个抗癌基因。 基因定位：17p13.1，长20kb。 产物分子量：393aa；53×103蛋白，故称P53。 功能：P53蛋白是转录因子，参与细胞周期调控。 P53主要执行DNA损伤“检查点”功能，DNA损伤时, P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列与细 胞周期运行有关的基因，抑制细胞分裂，使细胞停 滞在G1期(G1→//→S)，执行DNA修复。 若修复失败，则通过激活与细胞凋亡有关的基因 诱导细胞凋亡，避免细胞癌变而起到抗癌作用。 突变(丢失或失活)的P53基因则有致癌作用。 结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53的突变。 约50%左右人类恶性肿瘤中存在着P53基因变异， 占第一位。 P53基因功能失活的机制： ①P53基因突变：P53缺失，抑制分裂功能丧失。 ②MDM2癌基因的负调控： P53蛋白→促MDM2基因表达→MDM2蛋白合成 →MDM2蛋白-P53蛋白复合物→P53蛋白失活。 MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用。 ③癌蛋白与P53蛋白的拮抗作用： 研究发现；SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白、 人乳头瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可与P53蛋白结 合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。 2、视网膜母细胞瘤基因（RB基因） 基因定位：13q14.1 基因长度：27个外显子； 105Kb 分 子 量：105×103~110×103；含928AA。 RB蛋白是核内磷蛋白(P105),肿瘤细胞缺乏。 RB基因功能： RB蛋白是周期调节因子，未磷酸化或低磷酸 化时与转录因子E2F结合，阻止细胞