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抗恶性肿瘤药物的主要作用机制 仵玉芝 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系 1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群： 增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程； 细胞增殖周期分为四期 肿瘤细胞的增殖动力学 细胞增殖的四个周期 合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2 DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4 有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5 分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。 非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。 肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期 周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括： 1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 其他：如顺铂、强的松等。 肿瘤细胞的抗药性机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药 常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物 本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。 这类药物一般为周期特异性药物 叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异性。 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX） 作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。 临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。 不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎） 嘧啶核苷酸合成抑制剂 氟尿嘧啶（5-FU） 作用特点：本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性 5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用 临床应用：单独或与其