单核细胞趋蛋白-1(MCP-1)与胰腺癌的关系.doc

单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1）与 胰腺癌的关系关键词: 趋化因子；单核细胞趋化蛋白-1；肿瘤；胰腺癌 The relationship of Monocyte Chemoattractant Protein-1(MCP-1) and Pancreatic Cancer TANG Zuxiong Department of General Surgery ,The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215000 ,China 摘要：细胞因子可以分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子和生长因子六类。趋化因子是一类具有相似分子结构的超家族趋 化性细胞因子，依其一级结构中N端高度保守序列的4个半胱氨酸残基中前2个的排列分布状况的不同被分为4类：C，CC，CXC和CX3C[1]。这些趋化因子与靶细胞膜上相应受体——7次跨膜G蛋白偶联趋化因子受体(7TM—GPCR)蛋白的胞外N端结合，介导受体蛋白胞内C端丝氨酸／苏氨酸磷酸化，通过不同的跨膜信号转导通路，激活与细胞运动、侵袭、胞外基质相互作用和细胞存活相关基因的转录[2]；通过趋化作用，选择性地调控多种白细胞亚群募集和运输。还参与调控B细胞和T细胞发育、树突状细胞成熟，调控THl和TH2免疫反应，广泛参与炎症反应与免疫调节[3]。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，CCL2)是最早发现并被广泛研究的CC类趋化因子家族的成员之一，它对单核细胞、天然杀伤细胞、T淋巴细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞有趋化作用。本文着重以MCP-1为代表，对其做一定的论述并简单介绍其在胰腺癌的表达及其生物学意义。 1 MCP-1的分子生物学特性 1．1 MCP-1的蛋白质结构人类MCP-1以包含23个氨基酸组成的信号肽分子的前体蛋白形式分泌，在翻译后加工过程中与信号肽解离后，完整的MCP-1由76个氨基酸残基构成。MCP-1一级结构中的N端氨基酸残基对于受体识别与信号转导是十分重要的。MCP-1单体的二级结构与其他CC类趋化因子例如MIP-1B、RANTES十分类似，均含有3个反向平行的口折叠及其上方的1个C端a螺旋，然而不同的是其N端2-6的氨基酸残基组成的短310螺旋。在三级与四级结构水平，高效液相色谱分析及沉积平衡超速离心与化学交联分析证实，MCP-1与IL-8在生理浓度下几乎均以单体形式存在，而当浓度超过100μm时，则以二聚体为主要的存在形式[4]。 1．2 MCP-1的基因结构人类MCP-1基因基因坐落于17q11．2-12，包含了3个外显子与2个内含子，第1个外显子编码5’端非翻译区及23个氨基酸的信号肽遗传信息及MCP-1蛋白的前2个氨基酸，3～40个氨基酸由第2个外显子编码，第3个外显子编码C端其余36个氨基酸序列及3’端非翻译区。MCP-1基因5’端上游的增强子中，存在于-128位的TRE元件和-64位的GC box，及-2612位的NF-kB元件，对于IL-1b，TNF-a，LPS和TPA调控MCP-1基础水平的持续表达具有十分重要的意义[4]。 1．3 MCP-1的细胞来源人类MCP-1，由包括正常组织细胞、白细胞及许多肿瘤细胞等多种细胞分泌。在正常组织细胞中，MCP-1的主要细胞来源是内皮细胞、成纤维细胞及单核细胞[4]。 2 MCP-1受体与靶细胞 MCP-1可以结合的趋化因子受体有CCR2、CCR4、CCRIO。其中CCR2主要分布在单核细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞膜上；CCR4主要在嗜碱性粒细胞膜上表达；CCRl0主要分布在胎盘、胎儿肝细胞膜上。MCP-1主要通过与CCR2结合发挥其生物学效应。当MCP-1与CCR2受体结合后，引起胞内PTX敏感的胞内Ca+内流增加、CAMP抑制、磷脂酶C以及磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的激活。也有研究证实，趋化因子发挥生物学效应存在其他信号转导通路。如在单核细胞中，MCP-1激活受体酪氨酸磷酸化，并激活JAK2/STAT3通路，且不受PTX毒素抑制。MCP-1还可以激活ERK、JNKl及p38活性，从而激活MAPK通路[5]。 MCP-1的靶细胞除单核细胞外，还包括记忆和杀伤T淋巴细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞(DC) [4]和骨髓抑制细胞(MSC) [6]。 3 MCP-1与慢性炎症性疾病 由于MCP-1/CCR2对单核细胞的趋化作用，MCP一1在与此相关的慢性炎症疾病中发挥重要的调节作用，研究最为透彻的是在动脉粥样硬化中的作用。目前认为，血管内皮细胞在持续的氧化胆固醇毒性、高血压切应力以及紊乱的血流作用下发生损伤。循环中的单核细胞为修复内皮损伤沉积在血管内皮下，并分化成巨嗜细胞，吞噬大量脂质，在血管壁