第二章 .药物工艺路线的设计和选择_幻灯.pptVIP

* 三. 分子对称法 简化反应 减少原料 缩短路线 * 抗麻风病药克风敏 * * 肌肉松弛药肌安松 3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 抗肿瘤药姜黄素 * * 四.模拟类推法 联想 杜鹃素---二氢黄酮 黄连素—巴马汀 环丙沙星—诺氟沙星 类比 相关反应的了解 模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。 * C H C H 3 O C O O H C H C H 3 C H C H 3 C H 3 C O O H C H 3 O C H C H 3 C O O H C H C H 3 C O O O 2 - Ca 2＋ ●H 2 O 布洛芬 酮基布洛芬 奈普生 苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药 共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸 黄连素（Berberine)的合成路线设计 具有二苯并[a,g]喹啉母核 含有异喹啉环的特点。 * 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法 * 祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 * * 药物工艺路线的设计 有机合成设计相关要素 一.基本骨架 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 合成路线设计 一.方法 二.结构剖析 三.切断及策略 * （1）不对称合成 （ 2）拆分 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法 * 策略 碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物 * 碳-杂键 支链处 * 稠环化合物的稠合处切断 * 变换或添加官能团后再切断 * 策略 碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物 * 多取代芳香化合物1.定位规则2.易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2 抗霉菌药益康唑 * 抗霉菌药益康唑合成路线： * 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 * 二.类型反应法 有机化学反应与有机合成方法 一.基本骨架:C-C键的形成 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 * (一) 碳骨架的形成 1.通过羰基的亲核加成实现 (1)与金属化合物的加成: * (2) (3) (4) * (5) 酯缩合 * 2.酰化和烃基化 （1) 活泼亚甲基的酰化和烃基化 * （2）Friedel-Crafts 反应 * 3.共轭加成： * 4.双烯加成： Y= 吸电子基 * 5.伯卤烃的亲核取代 * （二）功能基的运用 1.功能基的引入： （1) 碳卤键的形成 * *   (2) C-O键的形成 （3）C-S键的形成 （4）C-N键的形成 * 2. 功能基的消除 3. 功能基的转换 4. 功能基的保护 * 克霉唑 (Clotrimazode)的合成 三苯甲咪唑，外用 * * Grignard试剂需严格的无水操作， 原辅材料和溶剂质量要求严格， 溶剂乙醚易燃、易爆, 控制卤代烃的加料速度。 * 线路2 氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。 * 路线3 原辅材料易得， 反应条件温和， 各步产率较高， 成本也较低。 * 布洛芬合成路线 5类27条 异丁基苯（7） 异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮） （11） 异丁基苯丙酮（3） 对溴代异丁基苯（4） 异丁基苯甲醛 异丁基甲苯 * * 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 第二章 药物工艺路线的设计和选择 The design and choice of the drug manufacture route * （一）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学