从机制到循证看他汀安全性.详解.ppt

* * 2种药物合用，可能会产生药物相互作用，可引起药物血药浓度升高或降低。血药浓度升高可引起毒副作用增加或出现不应有的副作用。血药浓度降低可导致药物效应下降。临床上为达到治疗目的，可能会增加药物剂量，导致费用增加。 * 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用时，因为抑制了CYP450 3A4活性，导致他汀不能很好的代谢而被排出，因此在体内蓄积，药物浓度升高。 如辛伐他汀和阿托伐他汀均为主要经CYP450 3A4代谢，当与维拉帕米、伊曲康唑和红霉素等CYP450 3A4抑制剂合用时，他汀的血药浓度增加3-10倍。药物浓度的增加可导致相关不良反应的增加。 * * 在当前常用他汀中，大部分他汀，如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均经CYP450 3A4代谢，而普伐他汀通过硫酸酯化作用转化代谢，而瑞舒伐他汀90%原形代谢，仅有约10%经CYP450 2C9代谢。 * 机制： 他汀类药物抑制HMGCoA还原酶 1 CoQ10合成减少，肌细胞能量代谢异常 2胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常 3影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成 * 比较一下各种他汀在肌细胞中的抑制胆固醇合成的效应，有上图可见，在相同的药物浓度下，如在血药浓度为10nM时，除了普伐他汀外，瑞舒伐他汀在肌细胞中抑制胆固醇合成的效应低于其他他汀。由此可见，在肌细胞中瑞舒伐他汀产生的影响较少，因此肌毒性也较少。 * 此外，从左图的荟萃分析可见，亲脂性他汀与亲水性他汀相比，肌毒性风险显著增高，可见他汀的肌毒性与其溶解性相关。原因是亲脂性他汀可借助被动扩散进入外周组织，因此更易于进入肌肉组织，并引起肌毒性。 与阿托伐他汀不同，瑞舒伐他汀为亲水性他汀，因此瑞舒伐他汀不易进入肝脏外的其他组织。 * 可定?在pH 7.4时测得的logD值为－0.33，远低于其它已上市的他汀类药物（约在1.1～1.7间）。 * * 在另一项Meta分析中，对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害，结果显示与阿托伐他汀不同，瑞舒伐他汀不随剂量增加而显著增加肝酶升高的风险。 * 在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响最小。 瑞舒伐他汀对肝脏的影响不随剂量增加而升高 临床利益：肝脏安全性好。 肝脏的安全性是临床使用他汀的过程中比较关注的项目。这是他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇的效力和肝酶上升的比例之间联系对比。 我们可以看到：瑞舒伐他汀在治疗剂量范围内，其降低LDL-C的效果显著，而且出现肝酶指数上升的患者比例相对较低，且对肝脏的影响不随剂量增加。 * 在当前常用他汀中，大部分他汀，如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均经CYP450 3A4代谢，而普伐他汀通过硫酸酯化作用转化代谢，而瑞舒伐他汀90%原形代谢，仅有约10%经CYP450 2C9代谢。 * 瑞舒伐他汀强效降脂，肌肉影响小 特性：瑞舒伐他汀对肌肉的影响不随剂量增加而升高 临床利益：肌肉安全性好。 肌病是他汀类药物常见的不良反应之一。自从西立伐他汀因肌肉方面的严重副作用于 2001 年从市场上退出以来，肌肉不良事件的发生比例成为人们关注的重点。 研究显示：瑞舒伐他汀在治疗剂量范围内，其降低 LDL-C 的效果显著，而出现肌酶上升的患者比例相对较低，且对肌肉的影响不随剂量增加。 * 该图为我们展示了他汀治疗的LDL-C降低率与冠心病相对风险降低之间的关联，代表这些研究LDL-C降低率与冠心病相对风险降低的点都分布在图中从原点出发向右上45度角的回归线上，这代表他汀降低LDL-C和降低冠心病相对风险的规律大致符合这根回归线的位置。 在这些研究中，有含CKD 1-3期的AF/TEX、PROSPER、ALERT、4S、CARDS和JUPITER研究，在图中的点都基本靠近这根回归线，可见对于1-3期的轻中度CKD患者，他汀降低LDL-C的心血管获益与其他患者类似。 将他汀治疗CKD 5期透析患者的这3项研究——SHARP、4D、AURORA研究放入之前介绍过的他汀治疗后LDL-C降低率与冠心病相对风险降低率关联的图中。可以看到，他汀治疗透析患者明显偏离这根规律回归线，所以即使他汀可以显著降低CKD 5期透析患者的LDL-C，但却无法取得心血管获益。 而在一篇探讨他汀用于CKD血脂异常管理的综述中提到：他汀治疗CKD＞3期患者的获益尚不明确，且也不太可能逆转其肾功能损伤。 《K/DOQI慢性肾病血脂异常的临床实践指南》将慢性肾脏疾病(CKD)分为5期。CKD 1期患者存在肾损伤，但其GFR正常(≥90ml/min/1.73m2)；CKD 2期患者存在肾损伤，其GFR轻度降低(60-89ml/min