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第十章 降血糖药物及利尿药 第一节 降血糖药 湖南中医药大学 申婷 2013药学三班 201304020310 什么是糖尿病？ 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。临床上早期无多症状发展到症状期可出现多尿、多饮、多食、疲乏及消瘦等症状。持续高血糖会导致血多并发症，如失明、心脑血管疾病、肾衰竭等。 胰岛素依赖型（1型）— 非胰岛素依赖型（2型） 胰岛素分泌促进剂 糖尿病 胰岛素及其类似物 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 二肽基肽酶-IV抑制剂 一、胰岛素及其类似物 胰岛素（insulin）insulin是由胰腺β细胞受到内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白激素，它在体内起调节血糖、脂肪及蛋白质代谢的作用，对代谢过程具有广泛影响，是治疗糖尿病的有效药物。 化学反应 临床 理化性质 溶解性：insulin在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，易溶于矿酸或氢氧化纳溶液中。 等电点： pH5.35～5.45 稳定性： 溶液中的insulin不稳定 pH2～3，4℃时：先转化成酸酐，再与水反应水解成酸（A链）或生成交联分子（B链）。 中性条件：脱氨反应生成天冬氨酸衍生物（B链3位）。 降解反应：A链8位苏氨酸和9位丝氨酸、鱼精蛋白。 猪胰岛素 副作用：自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式、加重糖尿病患者微血管病变、加速患者胰岛功能能衰竭和因其过敏反应等。 原因：含有来自胰脏中的其他多肽成分。 现状： 1.部分国家允许低限度使用。 2.酶化学和半合成法成为人胰岛素。 一、胰岛素及其类似物 胰岛素类似物： 赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。 二、胰岛素分泌促进剂 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药： 甲苯磺丁脲 瑞格列奈、 那格列奈 格列本脲 胰岛素分泌促进剂 理化性质：①弱酸性；②pKa约为5.0 磺酰脲类 构效关系： ①R1:甲基、乙基取代无活性 取代基的碳原子数在3～6时 显著降血糖，碳原子数超 过12时活性消失 ②R :通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、 氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。 该取代基能影响药物的作用持续时间。 ③ 磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，同服可能会使游离药物浓度水平上升。临床联合用药时应注意这种药物间的相互作用。 该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的分泌。 磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。 药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。 作用机制： 甲苯磺丁脲 tolbutamide 化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide 白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮、三氯甲烷，可溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.126～130℃。 酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化钠溶液；酰脲结构在酸性溶液中受热易水解。 和硫酸溶液反应，析出白色沉淀，过滤所得固重结晶，干燥，测得mp.约为138℃。滤液和20%氢氧化钠加热生成特臭的正丁胺。 合成： 代谢： 本品的降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻、中度2型糖尿病，尤其是老年糖尿病患者；注射剂用于诊断胰岛素瘤。本品口服后迅速由胃肠道吸收，30min即可在血内检出，2～3h达血浆浓度峰值，作用持续6～12h，属短效磺酰脲类降糖药 化学名:N-[2-[4