第8章药物对内分泌的毒性作用..pptVIP

胺碘酮-抗心律失常药 * 药物一般影响皮质。 * 这种化学性损伤与肾上腺皮质内线粒体损伤有关。线粒体与滑面内质网在皮质细胞内形成紧密的亚细胞器联系，其中具有重要的羟化酶和脱氢酶，一旦受损，酶的活性必然会受到影响，这就不难理解该药抑制类固醇的合成。本药因其严重的胃肠道和神经系统不良反应限制了它的应用。 * 性腺具有双重生理功能：既能产生精子或卵子，又能分泌雄性激素或雌性激素。因而性腺既是人体的主要生殖器官，又是人体的重要分泌器官。支持细胞能为生精细胞提供营养、支持和保护作用，以及释放抑制素和雄激素结合蛋白。 * 抗雌激素类药 * 抗雌激素类药 * 儿童长期用药会影响生长发育 * 它是数十年来用于复制糖尿病动物模型的工具药。因四氧嘧啶同时也造成肝、肾组织中毒性损害，故目前己经很少应用。 * 对肾上腺功能、活动和重量有密切影响。 * 第八章药物对内分泌系统的毒性作用 第一节 内分泌系统的生理学特点 基本概念 内分泌系统：由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统。 内分泌腺：由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血。 内分泌细胞广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织 激素（hormone）由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用。 作用方式 1）远距分泌（telecrine） 2）旁分泌（paracrine） 3）自分泌（autocrine） 生理功能 调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态。 下丘脑-腺垂体系统和下丘脑-神经垂体系统。 下丘脑和垂体释放激素影响靶腺的功能，靶器官激素也反馈作用于下丘脑和垂体。 下丘脑-腺垂体轴示意图 一、药物对甲状腺的毒性作用 人的甲状腺位于气管上端两侧，甲状软骨的前下方，分左右两叶。 甲状腺激素主要有四碘甲状腺原氨酸（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3） 药物对甲状腺的毒性主要表现为甲状腺增生、肿大，甚至形成肿瘤以及甲状腺功能紊乱。 第二节 药物对内分泌系统损伤的类型 1. 抑制甲状腺的碘摄取 2. 抑制甲状腺激素的合成 3. 抑制甲状腺激素的分泌 4. 诱导肝微粒体酶 5. 抑制5-单脱碘酶 甲状腺功能紊乱及常见药物 胺碘酮：与T3和T4化学结构相似，含碘丰富（37%），能使T4含量增加，T3含量降低，同时参与甲状腺抗体的生成。 聚维碘酮：常用于妇科宫颈及阴道炎症疾病，可使甲状腺功能亢进。 锂剂：治疗双相情感障碍及粒细胞减少，可抑制T4和T3的释放。 干扰素α：可导致甲状腺炎症和甲状腺肿大 其它：治疗甲状腺亢进的药物（丙硫氧嘧啶）可引起甲状腺功能低下 1．促激素源性萎缩 临床长期大剂量尤其是连日给予糖皮质激素，反馈性抑制ACTH的分泌，导致肾上腺皮质功能丧失，可引起肾上腺皮质萎缩。 二、药物对肾上腺的毒性作用 2．损伤性萎缩 指肾上腺组织或细胞直接受到损伤而导致的萎缩。 皮质激素抑制剂双氯苯二氯乙烷(O,P’-DDD，米托坦)为杀虫剂滴滴涕（DDT）的一类化合物，曾用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞膜萎缩、坏死。 3. 肾上腺髓质增生 在肾上腺髓质增生的大鼠实验研究中，发现腺垂体激素和肾上腺髓质增生存在相关关系。如长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤以及其他部位的肿瘤发生率增加相关。 尼古丁和利舍平也能使大鼠肾上腺髓质增生的发生率增加。 血液中钙、磷水平的增加也可导致髓质细胞增生性改变。 （一）药物对睾丸的毒性作用 秋水仙碱可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落，严重时可引起睾丸萎缩。 三、药物对性腺的毒性作用 作为药物，睾酮或其他雄激素类药物，可替代、恢复睾丸的正常生理功能，对青春前期患者可刺激和维持男性第二性征、躯体的发育及正常性功能。对成年患者则可恢得和维持性欲、性功能和第二性征。当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。 棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。 顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。 一些药物，如兰索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺（雄激素受体阻断药）、吉非贝齐、螺内酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯贝丁酯、酮康唑和某些钙拮抗剂等均能导致睾丸间质细胞增生损害。 给予较大剂量的雌激素和孕激素，可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），使垂体前叶分泌FSH和LH减少，从而抑制排卵，可用于临床避孕。 氯米芬和克罗米酚在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常