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从贝伐珠单抗在HER2阴性乳腺癌临床研究中得到的启示 任予 西安交通大学第一附属医院 西安710061 2012年12月第35届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布了两项贝伐珠单抗在HER2阴性乳腺癌治疗中新的临床研究（BEATRICE研究和LEA研究）初期结果，有关贝伐珠单抗治疗乳腺癌疗效的争议再次引起人们关注。 BEATRICE研究 该研究由贝伐珠单抗的销售商罗氏公司资助，为开放性、国际多中心Ⅲ期临床试验，从2007年12月至2010年4月共有2591例可手术三阴性乳腺癌随机分组，蒽环类加或不加紫杉类，或单用紫杉类术后辅助化疗至少4个周期，联合或不联合1年的贝伐珠单抗（静脉剂量为每周5 mg/kg），主要目的是评估在标准化疗中添加一年贝伐珠单抗辅助治疗是否安全及患者能否获益。结果显示接受化疗加辅助贝伐珠单抗治疗1年实验组3年无病生存率与接受单纯化疗对照组几乎相同（83.7%[ 95%CI81.4?86.0]对82.7% [95%CI 80.5?85.0]）。无病生存（主要转归）的相关风险比为0.87（95% CI0.72?1.07，P=0.18）。对于次要研究终点总生存的分析仅报告了临时结果，1290例接受单纯化疗组中107例死亡，1301例接受化疗加贝伐珠单抗治疗组中93例死亡，得出的总生存风险比为0.84（95%CI 0.64?1.12，P=0.23）。该研究总生存的结果分析要求达到预先设定的340个死亡事件或中位随访达5年，最终结果估计将在2013年年底揭晓。 尽管该研究第一作者David Cameron报告所有患者的3年数据“好于预期”，他认为结果的改善归因于更好的化疗和临床技术的改善。但是作为首次采用1年贝伐珠单抗对早期TNBC进行靶向治疗的大型临床研究，结果令人失望，并没有证实预期的研究假设，即添加贝伐珠单抗至化疗改善患者预后。Cameron本人也说对于TNBC乳腺癌使用贝伐珠单抗“并非答案” LEA研究 这是首个研究HER2阴性可行内分泌治疗的乳腺癌在一线内分泌治疗中添加贝伐珠单抗观察其疗效的Ⅲ期临床试验，西班牙乳腺癌研究组、德国乳腺癌研究组和罗氏共同资助该项研究。从2007年11月开始招募了380例无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，均为激素受体阳性、HER2阴性且绝经后女性。随机分为2组，标准内分泌治疗组患者接受来曲唑2.5 mg/d或氟维司群250 mg/月治疗，联合治疗组患者在一种雌激素治疗的基础上加用贝伐珠单抗15 mg/(kg?3周)。两组中均有多数患者使用来曲唑(89%-92%)。联合治疗组中位PFS为18.4个月，比对照组的13.8个月增加了17%，但无显著性差异（风险比(HR)，0.83；P=0.14）。两组的中位总生存时间分别为41个月和42个月(HR，1.18；P=0.469)。两组各死亡42例。该项研究中几乎所有患者都发生了贫血，但对照组和联合治疗组分别仅有6%和11%的患者发生中性粒细胞减少，差异不显著。联合治疗组的白细胞减少和血小板减少发生率均明显高于对照组组(白细胞减少：25% vs. 11%，P＜0.001；血小板减少：19% vs. 9%，P=0.006)。非血液毒性也明显更多见于联合治疗组患者，包括疲乏(51% vs. 29%)、高血压(59% vs. 16%)、出血(19% vs. 2%)、肝酶升高(47% vs. 28%)和蛋白尿(30% vs. 3%)，P值均＜0.001。两组在血栓栓塞事件发生率方面无显著差异(2% vs. 0%；P=0.373)。 试验设计者Miguel Martin介绍，其目的是检验“抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗可以延缓HR-阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗的耐药性”这一假说。这一假说源于，临床前和回顾性临床数据提示乳腺癌组织中VEGF高水平与内分泌治疗反应降低相关，以及早期临床数据表明的下调VEGF水平可以克服内分泌治疗耐药并提高疗效。但是，该临床研究首次有效结果显示，与常规内分泌治疗相比，HER2阴性晚期乳腺癌患者加用贝伐珠单抗，既不能改善无进展生存时间，也不能降低死亡率。 贝伐珠单抗治疗HER2阴性MBC的研究回顾 2007年E2100 Ⅲ期临床研究中，紫杉醇每周方案联合贝伐珠单抗将HER2阴性MBC患者一线治疗的PFS从5.3个月显著延长至10.6个月，奠定了贝伐珠单抗在MBC领域的治疗地位。美国FDA据此于2008年以快速审批流程批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于HER2阴性MBC的一线治疗。2009年和2011年相继公布AVADO和RIBBON-1 Ⅲ期临床研究表明，对于HER2阴性MBC患者，在多西他赛、卡培他滨、紫杉类/蒽环类等多种一线治疗方案上加用贝伐珠单抗，均可显著延长PFS。 2012年Anna Dorothea W