靶向的毒性管理方案.ppt

分子靶向治疗药物概念 是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药物定位到靶细胞的生物分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，或使其死亡的一类药物 简言之：通过阻断肿瘤生长和转移的关键分子(靶点)从而干挠肿瘤细胞生长过程一类药物 肿瘤分子靶向药物的特点 分子靶向性 高度特异性 非细胞毒性 机制相对明确 在我国上市的分子靶向药物 EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼 抗 EGFR 单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 VEGF 单抗：贝伐单抗 抗 HER-2 单抗：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 ALK 酪氨酸激酶抑制剂：克唑替尼 在我国上市的分子靶向药物 抗 CD20 、CD52单抗：利妥昔、阿伦单抗 多靶点抑制剂：索拉非尼 、舒尼替尼 Bcr-Abl TKI：伊马替尼、达沙替尼 mTOR 激酶抑制剂：依维莫司、替西罗莫司 其他：泛素-蛋白酶体抑制剂-硼替佐米 药物不良反应对患者的影响 影响生活质量 影响临床疗效 降低治疗信心 影响治疗依从 药物常见不良反应 过敏反应 常发生于单克隆抗体 这些抗体或为人鼠嵌合型，或为人源化 抗体进入人体后可能会发生超敏反应 常见表现 轻中：发热、恶心、呕吐、面色潮红、皮 疹；头痛、呼吸困难 重度：支气管痉挛、喘鸣；说话困难；血 压下降、休克 过敏反应分级 过敏反应 曲妥珠单抗第一次用药时有40%出现寒战和(或)发热征候群，西妥昔单抗有5%发生超敏反应，其中半数为严重反应；尼妥珠单抗寒战、发热为16.8%，血压下降为7.8% 皮肤毒性 临床表现 皮疹；痤疮样皮疹；瘙痒；皮肤干燥；指甲或甲周改变；皮肤红斑；手足综合征；毛细血管扩张；毛发改变(斑秃、脱发、睫毛过粗、毛发过多等)；色素沉着；皮肤或毛发颜色发生改变 单克隆抗体皮肤毒性高于小分子TKI 皮肤毒性 皮肤毒性 皮肤毒性发生机制 EGFRI皮肤毒性机制不明,认为与EGFR受抑制有关。 EGFR对维持表皮正常发育和生理功能至关重要，主要在基底层、上基底层及毛囊外层有增殖活力的角质细胞中表达。EGF等可激活EGFR，进而调节正常角化细胞的增殖、分化、迁移和存活 皮肤毒性发生机制 EGFRI可导致p27、KRT1、STAT3上调使基底细胞生长停滞或过早成熟分化并中性粒细胞释放，中性粒细胞释放某些酶导致角质细胞凋亡凋亡细胞积聚在真皮层下，导致皮肤进一步损伤，最终形成了触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡细胞细菌繁殖从而加重炎症反应 皮肤毒性 手足综合征专用分级标准 手足综合征 化疗药物所致手足综合征 靶向药物所致手足综合征 靶向药物所致手足综合征 靶向药物所致手足综合征 皮肤毒性 皮肤毒性 临床情况 吉非替尼：皮疹47% 3级：4.2% 厄洛替尼：皮疹75% 3级：4.8% 范德他尼：皮疹29-50% 光照部位更明显 索拉非尼：皮肤毒性42% 用药两周内， 400mg以上，皮疹和手足皮肤 反应，3级手足皮肤反应6% 皮肤毒性 临床情况 拉帕替尼：皮肤毒性30% 帕尼单抗：皮肤毒性90%，红斑65% 痤疮样皮疹和瘙痒57% 脱发25%，皮肤干裂20% 皮肤毒性 皮疹与药物剂量及疗效关系 皮疹发生、严重程度与剂量呈正相关 皮疹发生、严重程度与临床获益有相关性 西妥昔、帕尼单抗、厄洛替尼较肯定 吉非替尼、拉帕替尼意见不一致 索拉非尼皮损可能为MRCC独立的预后 皮肤毒性 皮疹与疗效关系可能解释 EGFR基因第一内含子的CA序列具有多态性，CA重复序列结构的缩短往往与EGFR基因高表达呈相关性，而皮疹的发生率在短CA患者较长CA患者高（61%vs17%） 胃肠道反应 临床表现