细胞凋亡主要途径及其相关蛋白.ppt

细胞凋亡的主要途径及其相关的主要蛋白 细胞凋亡概述 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 具体表现为：细胞皱缩，出现凋亡小体；死亡的细胞及凋亡小体迅速被巨噬细胞吞噬，无炎性反应；核浓缩，染色质沿核膜凝集，DNA裂解为180～200bp片段，其电泳图象呈梯状。 细胞凋亡是一把双刃剑。一方面是机体发育的正常过程；另一方面细胞凋亡过速，则会导致慢性退行性病变；相反如果细胞不凋亡就有可能导致癌变或对化疗的不敏感。 细胞凋亡途径概述 细胞凋亡受到一系列相关基因严格调控。不同的凋亡信号在细胞中引发不同的凋亡信号转导通路。根据凋亡信号的来源可以将细胞凋亡信号转导通路分成两条：外源通路(死亡受体通路)和内源通路(线粒体通路)。这两条通路最后都汇集于下游的效应Caspase，即凋亡蛋白酶Casapse 的激活。活化Caspase 在细胞中能够切割400 多种底物，如Lamins、信号分子如蛋白激酶、骨架蛋白、DNA修复酶以及包括调控mRNA剪切、DNA复制的功能蛋白。这些重要蛋白质的降解和核酸酶的激活最终导致细胞凋亡。 细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段： 接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程。 细胞凋亡途径 死亡受体途径 1、 内质网途径 2、 线粒体途径 3、 死亡受体途径 一些多肽通过激活受体(如Fas，TNFRl，DR3／Wsl—1)而直接诱导细胞凋亡。这些多肽属于肿瘤坏死因子(TNF)家族，它们与相应的肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员结合，从而在许多的细胞类型中诱导凋亡。其激活途径为：配体与受体结合后，导致受体的三聚体化(trimerization)。使得受体的胞浆部分与接头蛋白(adapter protein)Fas—相关死亡蛋白(fas—associated protein with death domain，FADD)和procaspase—8结合，procaspase—8本身具有成熟的caspase—8酶的1％-2％的活性，聚集后的procaspase—8通过自身或相互之间的切割产生成熟的caspase—8。caspase—8可激活下游的caspases—3，后者水解ICAD而活化CAD，从而导致细胞凋亡。caspase—8同时也激活Bcl—2家族的促凋亡因子Bid(binding interface database)。正常状态下，Bid以非活性方式存在于胞浆内，当被caspase—8激活后，形成一种截短的Bid(truncated Bid，tBid)，后者转移到线粒体，破坏线粒体膜的稳定性，导致细胞色素C等释放入胞质，激活caspase—9，进一步强化了caspases级联反应。 死亡受体Fas Fas是一种广泛表达的糖基化的细胞表面分子,含有335个氨基酸残基。Fas与其天然配基FasL结合来诱导细胞凋亡。这个过程的发生是因为Fas是一个同源三聚体分子，可诱导Fas三聚体化，导致Fas分子胞质区的死亡结构域(death domain,DD)与一种具死亡域的Fas相关蛋白FADD(Fas-associat-ed protein with death domain)结合，FADD通过自身的DD与Fas作用，而其死亡结构域DED(death effectordomain)则与caspase-8或caspase-10作用，由于Fas的寡聚化导致了DISC(death-inducing signaling com-plex)的形成及caspase-8、10的寡聚化。Caspase-8、10通过自身剪接作用被激活，从而又可使caspase-3和caspase-7被激活，接下去caspase-3又可激活caspase-6，如此启动caspase的级联反应，最终导致细胞凋亡。 细胞凋亡途径关系图 Caspase家族 CAS称凋亡蛋白酶，它是含半胱氨酸的天门冬氨酸特异蛋白酶，是一组对底物天门冬氨酸部位有特异水解作用、活性中心含半胱氨酸的蛋白酶。目前已发现该蛋白酶家族共有13个(caspase1~13)，其中起凋亡启动子作用的有caspase8、9、10，起凋亡效应子作用的有caspase3、6、7。效应子caspase能分解细胞蛋白，起凋亡执行器的作用。caspases家族在凋亡中起到重要的调控作用，几乎所有的凋亡都有凋亡酶的参与。现已能确定细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程。 caspases平时以无活性的