第三四章 催眠药抗癫痫抗精神病药 课件幻灯片.ppt

抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物 Barbiturates 其它类药物 1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 发展及结构类型 构效关系 作用机制 体内代谢 理化通性 代表药物：地西泮 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） ① 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 ② 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） ③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 ④ 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） ⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） ⑥ 以噻吩代替苯环，保留安定作用 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） ⑦ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6） ⑧ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物 苯二氮卓类药物的结构类型 2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1） A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性 2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2） B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3） B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4） C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低 2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5） 3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱 3). 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质?－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 4). 苯二氮卓类药物的体内代谢 5). 苯二氮卓类药物的理化通性 空气中稳定，酸、碱中受热水解 6). 苯二氮卓类药物的代表药物（1） 地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性 Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 定位氢（指示氢）概念 杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法） 添加氢（外加氢）的概念 若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢） 6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2） Diazepam的合成路线 奥沙西泮 在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基） , 然后经重氮化反应 , 与 β- 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应 是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定 艾司唑仑和阿普唑仑 1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性 2、在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解