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结晶原理与结晶器讲座 赵彦宏 一、工业结晶的基本概念 ３、结晶过程的特点： 2、结晶动力学 结晶过程成核与生长推动力： 苯乙酸、青霉素G钾盐对溶解度的影响： Fig.7 6-APA溶解度随苯乙酸、青霉素G钾盐浓度的变化 温度对介稳区的影响： Fig.8 介稳区宽度与温度的关系图 过饱和度对晶习的影响： 在6-APA结晶过程中，盐酸的流加速率越快，过饱和度越高。随着酸流加时间延长，产品晶体由菱形逐渐变为纺锤形。如果结晶时间进一步延长，有可能变为梭形。 溶液中生长出来的6-APA晶体一般是薄片状，以{020}晶面为主。实验表明，产品晶习的控制因素是{002}晶面与{101}晶面分别在{001}和{100}方向的相对生长速度以及{020}晶面和{101}晶面分别在{010}和{100}方向的相对生长速度。 晶面相对生长速度RFV　(Relative Face Velocity) {002}面与{101}面的相对生长速度： {002}面与{020}面的相对生长速度： 同样体积的晶体，其平衡状态的晶习应该使其表面能达到最小。 一般来说，在很低的过饱和度的情况下，才会得到热力学控制的结果。6-APA的热力学平衡晶习为六边形片状晶体，但在过饱和度较大的情况下，易得到动力学控制的晶习（菱形片状晶体），由于这时{002}晶面的生长占优势。 6-APA在乙醇溶液中的生长过程 Fig.9 SEM of the growth of 6-APA in ethanol 30min 120min 60min 温度对晶习的影响： 随着结晶温度的增加，{002}晶面逐渐显露，且比例逐渐增加，这个过程说明，晶体在{001}方向的生长对温度较为敏感，而在{010}和{100}方向的生长在278-303K范围内受温度的影响较小，即RFV1减小，RFV2基本不变。 规整的六面片状的6-APA晶体为优。 杂质对晶习的影响： 1)、丙酮对6-APA晶习的影响 Fig.10 The effect of acetone on the crystal habit of 6-APA 2）青霉素G对6-APA晶习的影响 Fig.11 The effect of penicillin G on the crystal habit of 6-APA 5% 20% 3）苯乙酸对6-APA晶习的影响 Fig.12 The effect of PAA on the crystal habit of 6-APA 20% 40% 2、以阿莫西林为例： 分子式：C16H19N3O5S.3H2O 分子结构式： 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基－6-[(－)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7－氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 两性离子 A+ 正离子A+ 负离子A- COOH CH3 CH3 S O H3N+ COO- CH3 CH3 S O H3N+ COO- CH3 CH3 S O H2N 其中， Fig.13 在纯水中不同温度下阿莫西林溶解度 （1）、温度对阿莫西林溶解度的影响 （2）、pH对阿莫西林溶解度的影响 T=285K Fig.14 在纯水中不同pH时阿莫西林的溶解度 （3）、影响阿莫西林产品质量的因素 溶剂、氨水浓度、流加速度、搅拌速度、晶种、冷却速度等 加入高纯度的晶种，有利于改善产品的溶解度； 提高搅拌速度，产品的晶体粒度小，含量偏低； 快速降温使产品的晶体细小，含量偏低。 　溶剂对晶习的影响： Fig.15 不同溶剂中阿莫西林的晶习 二氯甲烷 丙酮 Fig.16 The TEM photograph of BaSO4 EDTA-2Na (NaPO3)6 EDTA-2Na Chemistry Letters, Yan-hong Zhao Jin-rong Liu,2006 35(9),1040. EDTA-2Na Fig.17 The TEM photograph of BaSO4 Materials Letters, Lili Li, Ying Chu et al. 2006, 60, 2138. T=140 C T=180 C 。 。 四、共沸结晶 青霉素（Penicillin）结构： N HN O R O S CH3 CH3 COOH a b c a—侧链 b—内酰胺环 c—氢化噻唑环 六种天然青霉素 化学名称 R侧链 CH3CH2-CH=CH-CH2- 2-戊烯基青霉素 CH3-CH=CH-(CH2)2- CH3-(CH2)4- CH3-(CH2)6- CH2- CH2- HO 3-戊烯基青霉素 戊基青霉素 对羟基苄基青霉素 庚