第八章 外源化学物致癌作用幻灯片.ppt

第八章 外源化学物致癌作用 肿瘤(tumor, neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受某些因素作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 肿瘤分类： 1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。 2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转移能力。 （1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：间质细胞来源的恶性肿瘤 毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。 第一节 化学致癌过程 细胞癌变的多阶段学说 ?肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ?化学致癌过程至少可分为: 引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression） 1、引发阶段 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。 2、促长阶段 启动细胞在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状开始表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌等多种肿瘤的启动剂，同时也是促癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用，胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。 促癌剂的作用机理： ①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。 ②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。 ③免疫抑制，使机体失去正常的保护。 3、进展阶段 ?肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态、功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。 ?当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。 遗传易感性与化学致癌 单核苷酸多态性 特定基因的遗传多态性 个体的遗传易感性 肿瘤 第二节 化学致癌机制 化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ?体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制 ? 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非遗传毒性机制 一、体细胞突变学说 体细胞突变学说的依据： 1、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变； 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 6、癌基因和抑癌基因突变在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。 （一）与致癌作用有关的代谢 人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。 体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容易排出体外。 在某些情况下，生物转化酶也可对外源化学物产生代谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。 化学致癌物的代谢特点: