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苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识（药学部分） 主要内容 手性及手性药物 手性及手性药物 手性及手性药物 手性药物发展情况 手性药物发展情况 手性药物发展情况 手性药物发展情况 苯磺酸左旋氨氯地平药学性质 苯磺酸左旋氨氯地平药学性质 苯磺酸左旋氨氯地平药学性质 苯磺酸左旋氨氯地平代谢 Thank you ! * 手性及手性药物 1 手性药物发展情况 2 苯磺酸左旋氨氯地平药学性质 3 手性(chirality) 几乎所有的生物大分子都具有手性特征 人体内环境的手性特性使外消旋体药物中一对对映体产生了立体选择性 可以减少剂量 减少药物的相互作用 减少不良反应 减少药物代谢负担 1992年前，手性药物大都以外消旋体形式上市 1960年代：反应停事件引起人们对手性药物的关注 1984年，Ari?ns 提出手性药物以单一对映体上市 1992年： Development of New Stereoisometic Drugs 新立体异构药物开发政策声明 ..….The stereoisomeric composition of a drug with a chiral center should be known and the quantitative isomeric composition of the material used in pharmacologic, toxicologic, and clinical studies known…… Publication Date: 5/1/92 2006年 《手性药物质量控制研究技术指导原则》  由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，因此要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。 手性药物的研究与开发成为新药发展的方向 单一对映体替代外消旋体成为药物发展的必然趋势 2006年全球十大畅销药物，前四名均为单一对映体 的手性药物 心血管领域“重磅炸弹级”单一对映体形式的手性 药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀、 氯吡格雷、缬沙坦 44.2h 34.9h 49.6h 半衰期 41% 59% AUC 47% 53% Cmax 氨氯地平 R-对映体 （右旋体） S-对映体 （左旋体） 氨氯地平是手性药物 两对映体在药代动力学上存在差异 两对映体在药理学上存在差异 左旋体的降压疗效是右旋体的1000倍，是外消旋体的两倍 右旋体会引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应 存在的争论：右旋体有降压以外的药理活性吗？ 长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌 细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接 舒张血管平滑肌 抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺 下降，主要作用周围血管，导致小动脉松弛和扩张，使 外周阻力降低，心肌的耗能和氧需求减少 扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状 动脉痉挛病人心肌供氧增加 口服后6-12小时血药浓度达到高峰 绝对生物利用度约64%到80% 每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态 降压平滑指数（SI）为0.88 与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了 因快速血管扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，对血糖、血脂及血电解质无不良影响 通过肝脏代谢，代谢产物由尿液排出 与血浆蛋白结合率约为97.5%，透析不影响血药浓度