抗心律失常药的致心律失常作用研究进展.docVIP

抗心律失常药的致心律失常作用研究进展摘要：应用抗心律失常药物（英简AAD）治疗期间，使心律失常症状加重，或是引起新的心律失常就是AAD致心律失常作用。其产生的机制与药物之间特有的电生理学作用有关。临床诊断时，不但要考虑心律失常本身所产生的变异性影响，而且还应该结合应用药物的药理特性，是否存在引起心律失常的危险因素，比较药物应用前、后患者心律失常所表现的特征性变化等给予综合性分析。关键词：抗心律失常药；致心律失常作用对抗心律失常药物（英简AAD）的应用，选择治疗量、亚治疗量治疗时，导致原有心律失常加重，或是引起新的心律失常，就是AAD 致心律失常作用[1]。AAD致心律失常作用是导致患者死亡率升高的关键因素，已经证实不管是传统AAD还是新型的AAD，均可出现至心律失常作用，该现象的发生率与检测方法、药物药理特性有所联系。通过动态心电图，或是心电生理检查措施检测发生AAD致心律失常的概率约为10.0%或20.0%，不同种类的发生率之间也存在较大差异。1发生机制不同类型的抗心律药物引起的致心律失常作用也存在一定的差异。1.1 Ⅰ类AAD致心律失常作用机制 I类AAD药物属于钠离子通道的阻滞剂，根据药物与钠离子通道结合、解离动力学之间的不同可分成I a、I b、I c三种亚类，每一种亚类对减缓心肌细胞动作电位0相上升速率（即为Vmax）、增加心肌细胞动作电位时长（即为APD）所产生的作用各有不同，但是最重要的药理机制是减缓传导速度。临床中由于I类AAD所造成的心律失常类型一般为不休止性室性心动过速（英简VT）、心房扑动（英简AFL）1：1传导，可能伴有室内差异性传导，也可能不伴有室内差异性传导。以上心律失常的发生通常与I类AAD 降低心肌传导速度具有一定的相关性。VT 出现的主要机制是室内折返环的产生。折返环头部的心肌组织出现极化，同时向前传导；但是折返环尾部的心肌组织需要不断复极，摆脱有效的不应期，这样才可以确保折返环头部与尾部之间存在可激动间隙，以便折返可以持续、若是激动传导速度变快，折返环头部很可能进入还在有效应期尾部的心肌组织，进而终止折返，导致VT 也被终止。因为I类AAD 能够降低心肌传导的速度，应用该类药物后VT频率与药物应用前相比有所减小，但是折返环头部与尾部之间的可激动间隙逐渐增大，致使头部激动无法进入尾部心肌组织的有效不应期，所以VT很难被终止，产生不休止性VT，进一步加重了心肌缺血、心力衰竭症状。与此同时，I类AAD对心肌细胞膜还具有一定的麻醉效应，以至于心肌细胞的膜反应性、膜电位有所减少，相反兴奋阈值有所增高，造成失夺获。尽管I a、I b、Ic三种亚类的AAD都需要通过对钠离子通道进行阻滞而发挥药效，但是所导致的心律失常的程度具有较大差异。理想的AAD 是患者处于正常心率时，对例子通道所产生的阻滞作用较小，但是当患者心率过快，或者心肌缺血时，对例子通道的阻滞作用较明显。I b类药物，例如美西律、利多卡因，在临床治疗中由这两种药物导致的心律失常并不多见。但是I c类药物，例如普罗帕酮、氟卡胺等，当患者心率过快时，可发挥较强的通道阻滞作用，而且在患者正常心率时，也会保持一定的通道阻滞作用，所以这类AAD 存在比较多的致心律失常作用，以上AFL 1∶1传导、不休止性VT一般是由I c亚类AAD所导致的。奎尼丁、普罗帕酮等药物应用后，患者所产生的依赖性介于二者之间，所造成的致心律失常作用也介于二者之间，同时与血药浓度也具有紧密联系。1.2 III类AAD 致心律失常作用的药理机制 III类AAD属于钾离子通道阻滞剂，根据对钾离子通道作用的选择性不同可分成选择性快激活延迟整流钾离子通道（英简Ikr）阻滞剂与非选择性钾离子通道阻滞剂。III类AAD 导致的经典心律失常属于尖端扭转性VT（英简Tdq），以往普遍认为与增加QT时间有所联系，但现阶段研究发现III类AAD所导致的Tdp深层机制与心室复极异质性有一定关系，因为心肌细胞膜离子通道具有多样性，并且分布不均一，作为选择性Ikr 阻滞剂能够加重不同层次，或是不同部位的心肌细胞复极之间的差异性，很容易形成折返。III类AAD所导致心律失常作用之间差异，所产生Tdp 的发生率也不同。这种差异可能与III类AAD作用在不同钾离子通道类型有所联系。D-索他洛尔、多非利特、伊布利特均属Ikr 选择性阻滞剂，在阻断Ikr后，因心内膜层心肌、心外膜层心肌仍然有Ikr成分，所以复极还应该继续进行，但M层心肌因为缺少Ikr，所以当Ikr被选择性阻滞后，所需复极时间相比心内膜、心外膜层心肌有增加，致使三层心肌的有效不应期出现易化折返、离散度变大，导致Tdp 发生率增高。同时存在Iks、Ikr阻滞作用的III类AAD，因同时对Iks、Ikr进行阻滞，让三层心肌的APD可以均匀延长，且不会加大