纤维化相关因子与多囊卵巢综合征病变发生的研究进展.docVIP

纤维化相关因子与多囊卵巢综合征病变发生的研究进展摘要：多囊卵巢综合征（PCOS）的病理生理学改变复杂，其中卵巢包膜增厚、间质纤维化是导致PCOS患者卵泡发育障碍或排卵受阻的原因之一。卵巢包膜增厚、间质纤维化的发生是多因素的，目前研究认为其涉及多种因子，其中结缔组织生长因子（CTGF）、转化生长因子（TGF-β1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、基质金属蛋白酶及其抑制因子（MMPs-TIMPs）在卵巢纤维化发生、发展过程中，破坏细胞外基质合成与降解的协调，最终导致卵巢间质成分的增加。本文就这些卵巢纤维化相关因子的研究进展作一综述。关键词：多囊卵巢综合征；纤维化；细胞外基质多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱性疾病，临床上以雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS所引起的女性不育是现代社会所面临的严重问题，其发病机制极其复杂，其中涉及到基质金属蛋白酶及其组织抑制因子（matrix metalloproteinases and its tissue inhibitors， MMPs-TIMPs）平衡关系的破坏和细胞外基质（extracellular matrix， ECM）成分的异常降解，PCOS患者卵巢胶原蛋白表达异常，可能与间质纤维化、基底膜增厚有关[1]。近年来，卵巢局部产生的纤维化相关因子对PCOS细胞外基质的改变成为研究热点，这些纤维化相关因子在PCOS的发生、发展中，导致卵巢间质成分的增加，本文就其对PCOS病变发生的研究进展进行综述。1 结缔组织生长因子（connective tissue growth factor， CTGF）CTGF是富含半肤氨酸的细胞因子，属于CCN家族的成员之一。CTGF可促进细胞增殖、细胞黏附分子表达，导致细胞合成胶原和分泌细胞外基质，CTGF在多种组织重建相关性疾病，如溃疡愈合、损伤修复、纤维化和肿瘤发生等过程中具有重要意义[2～5]。多种促使CTGF 高表达的正反馈循环可以导致纤维化的形成，通过抑制CTGF可阻碍这些正反馈循环，使组织恢复适当的损伤修复能力以及恢复正常的结构和功能[7]，因此抑制CTGF的表达及其作用，可能逆转纤维化的发生和发展。CTGF逐渐成为组织纤维化的研究新指标，有研究显示[8]，PCOS患者外周血清及腹腔液中CTGF的含量高于非PCOS患者。脱氢表雄酮法建立的PCOS动物模型研究表明[9]，卵巢组织及血清CTGF蛋白表达量显著高于对照组，Zhang等的研究也发现[10]，PCOS大鼠卵巢及子宫组织中CTGF的mRNA和蛋白表达水均高于对照组，表明CTGF参与了PCOS大鼠卵巢纤维化的发生、发展过程。2 转化生长因子β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）TGF-β1是一种具有多向调节的细胞因子，对细胞的生长、分化和免疫功能有重要的调节作用，可促进成纤维细胞、成骨细胞的生长；促进ECM如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。目前认为TGF-β1与ECM成分合成关系密切，是促进器官纤维化的细胞因子。研究显示[11]，TGF-β1可以抑制MMPs表达和活化，上调TIMPs、促进纤溶酶原激活物抑制物（ PAI） 等蛋白酶抑制因子的表达，并且可以通过自分泌和旁分泌途径促进 ECM成分如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的合成，从而阻碍ECM 降解，维持正常的卵巢功能。Tal等[13]研究结果发现，TGF-β1水平增加，而降低其受体sENG水平，可促使PCOS的发生并增加卵巢过度刺激的风险。文献报道在CTGF基因启动子序列中存在TGF-β1的顺式作用元件，CTGF作为TGF-β/Smad2信号通路的下游细胞因子，在纤维化发生时促进TGF-β1表达，上调其下游反应元件CTGF表达，促进细胞外基质生成，加速纤维化发展[6]。研究表明[12]TGF-β1抗体具有一定保护作用，它通过抑制TGF-β1信号通路达到减轻损伤反应及纤维化程度，因此，阻断TGF-β1信号传导可能成为一种有效的防治纤维化的方法。3 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ， PPARγ）PPARγ是一种配体激活的核受体转录因子，是核激素受体超家族成员之一。其通过调节相关基因的表达，在糖脂类、能量代谢，免疫系统，细胞分化、凋亡，炎症反应中发挥重要的调节作用。研究证明，PPARγ激动剂可阻断TGF-β1信号传导通路，进而抑制纤维化的进程。罗格列酮（rosiglitazone， RGZ）