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《制药工程专题前沿进展》结课报告 降血脂药物的研究进展 通过对近期国内外文献进行综述、评价，来了解降血脂药物的应用现状。新型降血脂药物的研究与开发具有广阔的前景。高脂血症是发生冠心病、高血压和脑血管疾病的主要因素。随着人口老龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少，高脂血症及其并发症的发病率越来越高，呈现出低龄化的趋势。因此，研究和发展新型降血脂药物成为今后研究的重点。临床上广泛应用的是化学类药物。目前已有越来越多的新方法、新技术运用于寻找新的剂型，包括从天然药物中寻找新型的降脂药物[1]。 一般的，降血脂药物的作用机制是什么呢？高脂血症是指血浆脂原浓度超过正常范围，当血浆脂蛋白超过正常高限时称高脂蛋白血症，由于大部分脂质与血浆蛋白结合而转运全身，故高脂血症常反映了高脂蛋白血症在血液中的脂类与全身脂类的含量相比虽只占极少部分，但是人体中的脂类物质都需通过血液运转于体组织间，因此，血液中脂类的含量可以反映体内脂肪代谢情况高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康的冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素之一，降低血脂，可以降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率，另外，血脂的降低已被证实可以减慢已形成的粥样硬化斑块的进展，甚至使其消退，并有可能减低冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率。大量的基础实验研究和临床研究资料显示，脂质代谢紊乱血胆固醇水平升高是引发高脂血症动脉粥样硬化冠状动脉硬化性心脏病及高血压病等疾病的重要危险因素。因此，降低血脂水平调节改善脂质代谢是防治动脉粥样硬化及冠心病的重要环节[2]。 一、目前临床应用的降血脂药物[3，4，5] 调血脂药物产生作用的机制主要有以下几个方面：阻止吸收，抑制合成，促进转化，加速分解目前临床上常用的有以下几类： 1 他汀类药物 他汀类调血脂药物为 还原酶抑制剂，现阶段是临床上治疗高胆固醇血症的常用药物!目前已投人临床应用的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，其中有以发酵方法从微生物中获得的天然化合物，如辛伐他汀；半合成类物，如阿托伐他汀钠；全合成的药物，如氟伐他汀钙。 从化学结构角度，可分为前体药物和活性药物两大类，前体药物有：洛伐他汀、辛伐他汀，本身没有活性，必须在体内水解后才能发挥作用；活性药物有：普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀等，这些药物具有易溶于水的特点，能够在体内直接发挥作用。他汀类药物是目前国内外应用最广泛，比较安全有效的调血脂药物西立伐他汀虽然有很好的调血脂作用，但临床应用时间不长，就有引起多例横纹肌溶解症而死亡的报道，随之从市场撤出他汀类药物主要作用机制为：能抑制内源性胆固醇的合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇由于具有高效、低毒等优点，现已成为国内外用于防治由血脂异常引起的冠心病的首选药物。研究结果显示，他汀类药物可明显降低水平和中度升高高密度脂蛋白胆固醇水平，大剂量可降低甘油三酯TG水平。从而显著降低冠心病及急性冠脉综合征等心血管事件的发生率和病死率，他汀类调血脂药物具有选择性较好，疗效较高等特点，相对副作用较少，能够降低高脂血症引起的动脉粥样硬化及冠心病的发病率和病死率。 2 烟酸类药物 烟酸是水溶性，族维生素是最早应用的调血脂药物，其主要药理作用为减少极低密度脂蛋白的合成且能够延缓 UJ] 的分解，同时可抑制肝脏摄取载脂蛋白；烟酸能阻滞肝摄取和分解 UJ]颗粒，从而升高血浆中的 UJ]Z W，发挥抗动脉粥样硬化的作用，由于该药的不良反应较大，目前临床基本上不单独应用，若在进食时服用在一定程度上能够减少其对胃肠道的不良反应，常与他汀类或贝特类药物联合用药，以达到减少不良反应，增加疗效的目的。对于那些单独服用他汀类或贝特类药物未能将升高至正常水平的高危患者，需要与烟酸类药物联合用药，在用药过程中需逐步加大剂量，使患者能够耐受，从而达到升高目的。烟酸升高UJ]Z W 的作用强于其他类调脂药物，最高可达0．3。烟酸类药物与他汀类药物合用可以治疗混合性血脂正常；烟酸类药物与贝特类药物合用可以治疗单独用药无效的高TG血症在用药后监测血糖和尿酸变化的情下，烟酸衍生物也可用于血脂升高伴有糖尿病和高尿酸血症的患者!烟酸受体以及复合制剂的出现，将会推动烟酸类药物的临床前景。 3 贝特类药物 贝特类药物是苯氧芳酸类降血脂药物，在降低TG水平方面是最有效的药物!此类药物的主要作用机制是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因，激活过氧化酶体增殖物激活受体PPAP转录因子，借助 PPAP降低脂蛋白的产生，从而使肝脏极低密度脂蛋白合成及分泌减少，增加脂蛋白酶的活性，加快甘油三酯的分解。目前临床上应用的主要有苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐微粒化非诺贝特被美国食品药品监督管理局（