糖尿病的发病机制课件.ppt

糖尿病的发病机制 山东省立医院内分泌科：郭军 遗传因素  ?糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性 遗传对IDDM和NIDDM发病的作用 HLA和IDDM 发病率的关联 胰岛素病与糖尿病 糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性： 流行病学调查研究表明，IDDM和NIDDM均易发生于有遗传易感性的个体，只是其启动发病的环境因素不同。 国外报告糖尿病人亲属的糖尿病双亲子女的调查，糖尿病病率高达25％。孪生兄弟姐妹双双同患IDDM的机率均为 54％，同患NIDDM的机率为91％。 糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性 我国糖尿病患者中阳性家族史者均为6.55％，范围在1.47％～14.5％之间。具有糖尿病阳性家族史的人群中，糖尿病患病率明显高于阴性家族史者，为后者的3～40倍。 糖尿病一般亲属的患 病率较一般人群要高5～21倍，其患病率为2.1％～5.2％。 糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性 据报道，在欧美白种人中IDDM的患病率明显高于我国，日本和朝鲜，NIDDM 的发病率也有明显的种族差异，如同是美国人，白种人的NIDDM患病率为6％～8％，而美国Pima印度人的NIDDM发病率则为30％～50％。 遗传对IDDM和NIDDM发病的作用 糖尿病孪生子发病一致的研究， 对糖尿病遗传倾向提供了依据，如单卵性孪生子患糖尿病的一致性为45％～96％, 明显高于双卵性孪生子的3％～37％。表明单卵性孪生子的遗传基础完全一致的， 两双卵性孪生子则有50％是共同的。单卵性孪生子，在40 岁以前的IDDM病人， 患糖尿病的一致性只占50％，而40 岁以后发病的NIDDM病人患病一致性为95％～100％。 遗传对IDDM和NIDDM发病的作用 中国糖尿病的遗传度为44％～73.8％,NIDDM的遗传度51.2％～73.8％，一般高于60％,而IDDM为44.4％～53.7％,低于60％。可见，遗传对IDDM和NIDDM 的发病率都具有重要作用，NIDDM较IDDM具有更强的遗传倾向。 HLA和IDDM 发病率的关联 在人类第六号染色体的短臂上有一组功能复杂的基因群，称为主要组织相容性基因复合体（Major histocompotibilitycomptex;MHC）。这些基因控制产生细胞模表面抗原在人类称为HLA抗原。 有三类基因组成，I，2 类基因与移植免疫和免疫反应调节有关。3 类基因产物是外体系统成份（Ｃ2，Ｃ4,BF）。 HLA和IDDM 发病率的关联 1973年Singal 和Blajchman在一小组IDDM病人中，发现Ｂ15频率升高。1974 年Nerap 除证实了Ｂ15增高外，又发现在IDDM病人中Ｂ8的频率也增高。 其它学者进一步揭示 HLA-DR3和DR4在白人中与IDDM相关比Ｂ8和Ｂ15相关更强。 HLA和IDDM 发病率的关联 目前报道的还有ＤＷ3、ＤＲＷ3、ＤＲＷ4、ＤＷ4、Ａ9等对糖尿病有易感性，而Ａ11、Ｂ5、Ｂ7、ＤＲ2、 ＤＲ5 等抗原则与IDDM 员相关。 据国内及海外中国人群中的研究，在IDDM患者中，增高的HLA 抗原有13种，其中12种在校正后有显著性，其中HLA-D最重要，90％以上的IDDM 病人具有ＤＲ3或ＤＲ4或两者都有。 HLA和IDDM 发病率的关联 另外，发现有ＤＲ4抗原的IDDM 病人易发生糖尿病性视网膜病变。进一步用限制性片段长交多态性（RFLP）研究提示HLA-D位点 b 链基因可传是IDDM的易?感性基因，HLA-DQ与HLA-DR位间的链锁不平衡，提示HLA- DQ 对HLA比HLA-DQ更重要。HLA-DQ位点包括DQX 与DQB ，两者分别决定HLA-DQ 抗原的x链B产物的合成。 HLA和IDDM 发病率的关联 Todd JA等（1987）报道，DQ57位点的变化与IDDM的易感性和保护性关系尤为密切，所有与DQ57ASP（门冬氨酸）者均与IDDM 员相关， 所有与IDDM 员正相关者DQB57位均非门冬氨本酸。西方人仅10％的IDDM患者的DQB57位为门冬氨酸杂合子，90％为非门冬氨酸纯合子，日本人IDDM患者DQB57 全部为非门冬氨酸，而中国人94％为门冬氨酸，仅6％为非门冬氨酸纯合子。 HLA和IDDM 发病率的关联 ToddJA等认为DQB的等位基因尤其是B57氨基酸性质决定对IDDM的易感性，即DQB57ASP 对 IDDM有保护性。 虽然HLA-DQ基因比HLA-DR位点的基因更重要，但HLA-DR位点的基因与IDDM的发生也具有重要意义。 HLA和IDDM 发病率的关联 在白人中，DR3与B3；DR4与 B15有连续不平衡现象。这提示可能存在的两个与HLA区域连续的IDDM易感基因，一个和B8─DR3