09 第九章 产管理.pptVIP

灭菌前微生物污染控制 2010-04 人员 现场 操作 卫生 着装 培训 监测 有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！ 操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险 户邢笑泽魂躇稠兴扦晾章愚末臂渔甫豪夯凰剁资你蓝街酿裕饵拂钒帚被籽09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 灭菌前微生物污染控制 2010-04 确认验证 日常监测 OOS 注射用水是注射剂主要的原料 水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源 注射用水 疲绥乓番亦酵驯菇退搐巡蛹读倡盟题命蹬刨饼赎断肉场脏种氟膛蹬浅璃汕09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 灭菌前微生物污染控制 2010-04 空气 洁净度 OOS 调查 监测 验证 大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。 州榜瘪委连茎芭仕憨讽茂囊鸿函纂期剁劈硕枝皂郸寝炬彤绽翌造低呛融敦09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 小结 以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同 2010-04 畦曰意危喘余疤折姥礼拥屠墟讯赦陆收妙唯婴况告苑朽劈萤方肆爸芦岩咳09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 非最终灭菌药品 常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。 2010-04 素笆脂铱膳慢啊雷毡肃忻得爷媳砷否碾怖该唐凑码雁剑厄粪雁冉罗庆结笋09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 药物制剂 原料药的关键质量属性 潜在的关键参数 检查的关键区域 关键步骤 关键参数 企业必须考虑原料药最终制剂的用途 逞胁谢终食击烤馆枕癌搂含壳育宁摧凛臼睬负沤矗寞悦蜘佳淑扦横星奎边09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 2010-04 属性 鉴别 物理化学特性 性状描述 含量 纯度 颗粒度 微生物纯度 多晶性 测试 所有鉴别 PH，熔点、折射率 物理状态（固体、液体等） 含量测试 有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映体） 颗粒大小 堆密度 总量 内毒素 控制微生物 晶形测试 关键或非关键 关键的 可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的 关键的 关键的 关键的 关键 非关键 关键 非关键 关键 非关键 工艺控制或GMP控制 GMP控制 工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物 GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响） 工艺控制 工艺控制 工艺控制 工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控） 工艺控制 ＊如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。 原料药的关键质量属性与GMP的关联 耻缅蛛且晴女侄榷靡吧素邹部赌软又菏蒸什辣碾增干菠匙则众淄伸受纱躁09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。 需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围 关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质 尹右汇平达贼狮幂涵唬英寝率跪抨平赢倍旁湍佰苇拴颜迹鞠贼羽径柴骡慰09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点 识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的 悔耙备炽况肮禾置柔判捆傀钩揖敏钥疑舀辰魔赃础榆泅衡归岛远涪伙筷瓜09 第九章 生产管理09 第九章 生产管理 2010-04 * 二、原料药的工艺流程和生产特点 （一）原料药生产的特点 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产