制剂新技术2.pptx

制剂新技术2第三节 微囊与微球的制备技术微囊与微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统。 缓释、靶向制剂。 目前产品有：β-胡萝卜素微囊、红霉素微囊、双氯酚酸钠微囊、注射用亮丙瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。微囊利用天然或合成的高分子材料（统称为囊材，wall material）作为囊膜， 将固态药物或液态药物（统称为囊心物， substance） 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。microcapsules微球 使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型 （亦称基质型）微小球状实体，称微球。 如图：microsphere微粒 将微囊与微球统称为微粒。 通常微囊与微球的粒径范围为1-250μm。 微型包囊术制备微囊与微球的过程称为微型包囊术，简称为微囊化。microencapsulation微囊化药物微囊化后主要特点 缓慢释放可延长药效； 提高药物稳定性； 掩盖药物不良气味； 降低胃肠道毒副作用； 使液态药物固态化便于应用与贮存 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞，提高疗效； 可通过一定工艺达到定位释放； 可降低剂量、提高疗效可包裹活细胞、生物活性物，具有良好生物相容性等。缓慢释放可延长药效如：胰岛素微球按12u/kg对糖尿病大鼠经皮下给药，持续时间达8h以上； 异烟肼微球的小鼠体内T50延长4.5倍； 丙氨瑞林缓释微球注射剂治疗子宫内膜异位症在大鼠体内的作用持续时间可达6－8wk，而普通粉针剂需要每天注射一针。提高药物稳定性如易氧化的β胡萝卜素、吸潮易降解的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物; 肽类药物在循环系统中被肠道菌丛破坏; 这类药物以适宜载体材料制成微球可以显著提高药物的稳定性。掩盖药物不良气味如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。 克拉霉素由于其苦味而影响小儿口服给药， 其用聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号制成微球后以颗粒剂用于儿科口服给药，达到肠溶与去苦味的双重效果。 降低胃肠道毒副作用防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。使液态药物固态化如油类、香料、脂溶性维生素等。药物微囊化后有利于制剂的工艺生产亦可减少复方制剂中药物之间的配伍禁忌(阿司匹林与氯苯拉敏)等。直接注射于癌变部位或动脉栓塞治疗指数低的药物或细胞毒药物(如抗癌药)制成微球，可将药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用。 静脉注射微球，粒径小于50nm者靶向到骨髓；7－12 μm的微球主要停留在肺部；小于3μm的微球大部分在肝脾部停留。异烟肼制成微球后小鼠肺内药物浓度 的相对分布百分率由8.12%提高到 32.52%，提高幅度4倍。定位释放连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位。微囊 一、组成囊心物：core material 药物：固体或液体； 药物+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂） 囊材：coating material 二、囊 材对囊材的一般要求：具有药物辅料所需基本性质。有一定的强度及可塑性， 能完全包封囊心物，对囊心物应有足够的包裹率。具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性、生物相容性等特点。囊 材分三类：1、天然高分子材料2、半合成高分子囊材3、合成高分子囊材天然高分子囊材主要是蛋白质类和植物胶类 特点：具有稳定、无毒、成膜性能好。 常用的有：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、白蛋白等。明胶(gelatin) 是一种水溶性蛋白质，可生物降解，几乎无抗原性。 药用明胶因制备时水解方法不同，分A型明胶和B型明胶。 A型明胶的等电点为7-9; B型明胶等电点为4.7-5，稳定而不易长菌 两者的成囊性无明显差别，溶液的粘度均在0.2-0.75cPa·s之间，通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型， 制备微囊的用量常为20-100g／L。 阿拉伯胶一般常与明胶等量配合使用， 作囊材的用量常为20～100g／L， 亦可与蛋白配合作复合材料。 英国产品的等电点为2.4。海藻酸盐 系多糖类化合物。 一般以钙盐或镁盐形式存在，不溶于水，但海藻酸钠可溶于不同温度的水中，与甲壳素或赖氨酸合用。 微囊化过程中加入CaCl2使海藻酸钠固化成囊。 海藻酸盐高温 (120℃、20min)灭菌使其10g/L溶液的粘度降低64％； 低温加热(80℃、30min)几个循环的灭菌效果较差，反而促使海藻酸盐逐步断键； 用环氧乙烷灭菌也引起粘度降低和断键； 膜过滤除菌的产物粘度和Mav都不变。 壳聚糖是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖 可溶于酸或酸性水溶液， 无毒、无抗原性， 在体内能被溶菌酶等酶解， 具有优良的生物降解性和成膜性， 在体内可溶胀成水凝胶。白蛋白以其良好的