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HPV疫苗研究进展 　　摘要：宫颈癌致病因素是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。高危型HPV基因组编码三个蛋白，E5，E6和E7，E6和E7主要在高级别病变和宫颈癌中表达，并是宫颈癌恶性表型发生和形成的必要条件。疫苗的靶点是所有早期癌蛋白，因此癌蛋白E6、E7是HPV疫苗治疗的主要干预靶点。目前，国际上已有多种HPV相关疫苗进入动物和临床试验阶段，HPV疫苗将在预防HPV感染及治疗由HPV感染所引起的相关疾病方面发挥重要作用。 　　关键词：人乳头瘤病毒；疫苗；进展 　　宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，但由于宫颈脱落细胞学检查的普及，宫颈癌前病变及宫颈癌得到及早发现与治疗，尤其是发达国家还开展了人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的接种，使浸润癌发病率明显减少。子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的诊断大大提高宫颈癌患者的生存率以及改善患者对治疗的反应[1]。持续的HPV感染增加癌细胞转化风险，持续高危型HPV感染可改变细胞周期，使细胞易出现基因不稳定和致癌基因突变。在大多数情况下，免疫细胞可以清除这些感染，然而，只有一小部分的HPV感染者会发展为宫颈癌。因此免疫缺失，突变或内在的基因组不稳定性可能是导致宫颈癌的发展。现在，可以通过检测E6和E7 mRNA的表达评估宫颈癌[1，2]。 　　目前已确定的HPV型别有170种[3]。国际癌症研究机构（IARC）进行的一项研究显示，有超过30000的宫颈癌患者参与此项研究，感染型别的调查结果显示：主要型别是16，18，58，33，45，31，59，39，52，35，51，56，其中HPV 16型感染50%，HPV 16和18感染者70%[1]，说明HPV 16和18是宫颈浸润癌最常见的类型[4]。 　　疫苗治疗是通过刺激细胞毒性T细胞作用于靶细胞、上调MHC-I的表达来消除或减少感染HPV的细胞，疫苗介导的免疫治疗是经过至少两个阶段直接作于癌变细胞，预防性疫苗旨在通过HPV抗体抑制HPV粘附细胞或进入细胞，从而阻止细胞感染HPV。治疗性疫苗旨在通过细胞免疫和体液免疫，减少或消除体内已受HPV感染的细胞甚至肿瘤细胞，并防止癌前病变继续恶化[5]。疫苗的靶点是所有早期癌蛋白，E6、E7蛋白是HPV阳性的肿瘤细胞表达的癌蛋白，因此癌蛋白E6、E7是HPV疫苗治疗的主要干预靶点[6]。HPV E6、E7癌蛋白是目前临床研究的热点[7，8]。在此，对目前疫苗研究情况进行简单阐述。 　　1 蛋白质类或肽类疫苗 　　迄今为止，几种蛋白质或肽的疫苗正在处于临床试验阶段。蛋白或肽类HPV疫苗比其他减毒活疫苗安全，尤其是对免疫力低下者，并且MHC特异性不受限制，但此类疫苗细胞免疫反应弱、表达水平低。蛋白质含有所有多个HLA抗原表位，肽类疫苗的作用是通过结合不同的等位基因HLA分子，进而诱导机体产生细胞毒性T细胞反应。另一方面，蛋白质类疫苗主要通过MHC-II加工抗原呈递途径，诱导初始CTL反应。蛋白质类或肽类疫苗抗原性弱，一般需要辅以佐剂，TLR激动剂[9]作为蛋白疫苗的佐剂。肽类疫苗不仅可以提高患者的免疫能力，而且可以破坏MHC的限制性，提高细胞毒性T细胞的反应强度。作为佐剂TLR激动剂亦可激活先天免疫和适应性免疫能力。目前，通过小鼠模型证实，肽类疫苗如TLR 9、TLR3和TLR4激动剂为佐剂，将其注入已感染HPV16的小鼠，通过利用CTL抗原决定族融合到辅助T细胞抗原决定簇或泛DR抗原决定簇，诱导小鼠产生强烈的细胞免疫应答并抑制肿瘤细胞生长。这些结果表明，肽类疫苗以树突状细胞为辅助靶点是可行的。最新研究，TLR激动剂聚肌苷酸胞苷酸和CD8+T细胞表位的HPV 16 E7（aa49-57）通过调节单克隆性抗CD40共刺激分子，清除小鼠癌症模型中HPV感染的肿瘤细胞[10]。Granadillo等[11]研究证实，HPV 16 E7肽类疫苗可诱导小鼠强烈的T细胞反应并抑制肿瘤细胞的生长。 　　此外，肽类疫苗稳定，制备简单，易于生产，且具有很高的安全性。研究的重点是解决肽类疫苗的主要限制性，即如何有效保持肽类疫苗的低抗原性，还能加强其抗原呈递能力，增强免疫应答。研究证实，肽类疫苗免疫耐受的HPV16感染细胞，CD4+、CD25+、Foxp3+调节性T细胞的数目明显增多[12]，而Foxp3+T细胞的存在与肿瘤免疫受损有关，因此，可通过干扰免疫系统的负调节机制来增强免疫应答。一项随机对照临床试验II期研究表明，HPV16型高级别CIN患者经这种疫苗治疗后，特异性T细胞数目明显增多，证明了肽类疫苗的有效性[13]。 　　2 细菌或病毒载体疫苗 　　细菌，如乳酸乳球菌，干酪乳杆菌，沙门氏