23第二章染色体与DNA.pptVIP

第二章 染色体与DNA基因突变与DNA损伤、修复、突变和转座 作为一种能决定生命状态存在和延续的生物大分子，DNA在遗传过程中必需保持高度的精确性和完整性，而且这种性能是细胞中任何一种分子都无法与之相比的。 尽管如此，在DNA复制过程中，仍难免会存在少量未被校正的差错。 此外，DNA还会受到各种物理和化学因素的损伤。这些差错和损伤如果不被修复，将会产生严重的细胞学后果，因为DNA分子本身是无法替代的，一个细胞通常只有1-2套基因组DNA，而不像蛋白质和RNA分子那样，能利用DNA中的遗传信息不断产生新的分子来替代受损伤的分子。 所以，维护DNA遗传信息的稳定性对生物细胞来说是极其重要的。 在漫长的生命进化过程中，生物体不仅演化出能纠正复制错误的“校正”系统，而且在细胞中形成了多种多样的DNA修复系统，能对各种DNA的损伤进行修复，恢复DNA正常的超螺旋结构，以保持每个世代遗传信息的稳定性。 极少数不能修复的DNA损伤将会导致基因的突变，其中一部分突变将有利于物种的进化，而另一部分突变将导致细胞发生变异和死亡。 一、DNA的损伤 由自发的或环境的因素引起DNA一级结构的任何异常的改变称为DNA的损伤。 常见的DNA的损伤包括碱基脱落、碱基修饰、交联，链的断裂，重组等。 两个概念： 自发突变（spontaneous mutation)：由于正常的细胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过程所引起的生物DNA序列的改变。 诱发突变（induced mutation): 特定的化学或物理因素引起的DNA序列改变。 Note: 所有突变都包含DNA序列的改变； （一）引起DNA损伤的因素： 1．自发因素： 1)．脱嘌呤和脱嘧啶 在生理条件下，DNA分子通过自发水解经常发生脱嘧啶和脱嘌呤反应，使嘌呤碱和嘧啶碱从DNA分子的脱氧核糖-磷酸骨架上脱落下来。 例如，在腺嘌呤和鸟嘌呤的N-9及脱氧核糖C-1′之间的N-糖苷键常发生自发水解反应而断裂，从而失去嘌呤碱基，使该嘌呤碱基所编码的遗传信息丢失。 Lindahl估计，一个哺乳动物细胞在37℃条件下，20小时内通过自发水解可从DNA链上脱落约10000个嘌呤碱和500个嘧啶碱。 在一个长寿命的非复制的哺乳动物细胞（如人的神经细胞）的整个生活中自发脱嘌呤数约为108个嘌呤碱，它们占细胞DNA中总嘌呤数的3%。 每个细胞每小时脱去的嘌呤碱和嘧啶碱分别约为580个和29个。自发脱嘧啶反应一般频率很低。 　2）碱基的脱氨基作用 碱基中的胞嘧啶（C）、腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）都含有环外氨基，氨基有时会自发脱落，从而使胞嘧啶变为尿嘧啶（U），腺嘌呤变为次黄嘌呤（I）, 鸟嘌呤变为黄嘌呤（X）。 这些脱氨基产物的配对性质与原来的碱基不同，即U与A配对，I和X均与C配对。 而且DNA复制时，它们将会在子链中产生错误而导致DNA损伤。 　 例如，胞嘧啶自发水解脱氨变成尿嘧啶后，如果未被修复，产生的尿嘧啶会在接下来的复制中与腺嘌呤配对，从而产生点突变。 DNA分子以这种方式产生尿嘧啶很可能就是DNA含有胸腺嘧啶而不是尿嘧啶的原因。因为这样可使DNA分子中发现的任何尿嘧啶，均可被一种称为尿嘧啶DNA糖化酶所切除，并由胞嘧啶所替代。 胞嘧啶自发脱氨基成为尿嘧啶的频率估计约为每小时每个细胞8次，即每天每个细胞192次。 　3）．碱基的互变异构 DNA中的四个碱基都可能自发地使氢原子改变位置而产生互变异构体，从而使碱基的配对形式发生改变。如腺嘌呤的稀有互变异构体与胞嘧啶配对，胸腺嘧啶的稀有互变异构体与鸟嘌呤配对。 当DNA复制时，如果模板链上存在着这样形式的互变异构体，在子链上就可以产生错误，造成DNA损伤。 例如稀有碱基腺嘌呤和胞嘧啶，或稀有碱基胸腺嘧啶与鸟嘌呤形成氢键，便可导致下一世代中G-C配对取代A-T配对。 　4）．细胞正常代谢产物对DNA的损伤 在所有需氧细胞中，细胞呼吸作用产生的副产物超氧阴离子（O2-）和H2O2非常活跃，由于这些超氧化物、氢过氧化物及羟基自由基（·OH）等活性氧的存在，导致DNA在正常条件下发生氧化损伤。这些自由基可在许多位点上攻击DNA，产生一系列特性变化了的氧化产物，如8-氧化鸟嘌呤，2-氧化腺嘌呤和5-羟甲基尿嘧啶等。 　而且电离辐射引起水分解所产生的羟基自由基，会提高这些氧化产物的水平。氧自由基对DNA的损伤是由金属离子，尤其是铁离子所介导的，因此，螯合剂、自由基清除剂、超氧化物歧化酶、过氧化物酶和过氧化氢酶活力的增强，都能降低氧自由基的毒性。 此外，葡萄糖和6-磷酸葡萄糖，可能还有其他的糖分子也能和DNA反应，产生明显的结构和生物学改变，这些改变的累积可导致