格列美脲增敏机制.pptVIP

亚莫利?双重作用机制 亚莫利?双重作用机制 安全性 磺脲类作用机制：当磺脲类药物与磺酰脲受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流，胞内游离钙浓度增加后，促使胰岛素的释放。 亚莫利独特结合位点：与传统磺脲类作用于β细胞膜上的磺酰脲受体140kDa亚单位不同，亚莫利?与分子量更小的65kDa亚单位相结合。由于结合位点不同，因此亚莫利?与受体结合与解离的速度也比传统磺脲类药更快，因而起效更迅速，且低血糖风险更小。 与传统磺脲类的结合位点(140kDa亚单位)不同，亚莫利?与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，导致其与受体结合和解离的速度较传统磺酰脲类更快速。 这是一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确亚莫利?和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同。结果显示： 3H磺脲类与 β细胞结合达到最大效应的50%时，亚莫利?较格列苯脲快2.5-3倍；而已结合的受体解离达到50%时，亚莫利?也较格列苯脲快8~9倍。由此证明，亚莫利?与受体的结合与解离速度均显著快于格列苯脲。 与受体结合快，使得亚莫利?可以快速地刺激胰岛素释放，迅速降低餐后血糖；与受体解离快，则使亚莫利?与受体刺激胰腺β细胞释放胰岛素的时间缩短，从而减少胰岛素的释放，降低临床上低血糖事件发生的风险。 亚莫利?的生理性胰岛素分泌依赖于血中葡萄糖的浓度。 Del Guerra 等进行了一项体外实验，评估亚莫利?对人体胰岛细胞的作用。该实验将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利?和葡萄糖中培养。 在每一葡萄糖浓度下，评估 0、 1、10、100μmol/L亚莫利?对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利?的反应。 在每一固定的亚莫利?浓度下，随着葡萄糖浓度的增加，胰岛素分泌量亦增加。而当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利?浓度的增加而显著增加。 可见，亚莫利?促胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，更具生理性，这也就可以解释为什么亚莫利?较其他磺脲类药物较少发生低血糖反应。 一项评价格列美脲对T2DM患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究 入选了11例肥胖的T2DM患者，此前曾使用磺脲类药物治疗者需先停药2周，入选者在用格列美脲治疗（ 2～16mg/天）前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。 结果显示，亚莫利可使第一相胰岛素对葡萄糖的反应从19±8pmol/L提高至32±11pmol/L，P=0.04，从而证明格列美脲可有效提高第一相胰岛素分泌，从而达到降低餐后血糖目的。 在正常情况下，位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS(胰岛素受体底物)磷酸化，磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞的同时，促进脂肪与糖原的合成 右边的图是一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 我们可以看到，在正常人群中，胰岛素的刺激能够显著增加IRS的磷酸化(p0.05) 在2型糖尿病患者中，胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，使得PI3K/PKB通路以及其后的GSK-3β不能完全激活，导致GLUT4转位能力下降，葡萄糖进入细胞的能力下降，产生“胰岛素抵抗” 右图中我们可以看到，在2型糖尿病患者组中，胰岛素刺激后，IRS磷酸化与刺激前无显著差异，显著小于正常人胰岛素刺激后的IRS磷酸化。 右图是一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感(正常人)、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。我们可以看到，正常人群中，胰岛素刺激显著增加细胞膜上GLUT4的表达，而在胰岛素抵抗与2型糖尿病患者中，胰岛素的刺激未能显著增加GLUT的表达 亚莫利除了之前说的促进胰岛素分泌作用意外，还有独特的胰外作用，也就是可以增加胰岛素敏感性 亚莫利插入细胞膜上的DIG区，激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区，移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，继而相继激活PI3K/PKB通路以及GSK-3β，促进细胞内的GLUT4转为至细胞膜，帮助葡萄糖进入细胞内，并促进脂肪、糖原的合成，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性 右图是在离体大鼠脂肪细胞中，给予2μM亚莫利后，GPI-PLC活性的时间变化曲线，我们可以看到GP