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新药进展与评价Progress and Evaluation of New Drugs 重庆医科大学药理教研室 绪论 一、开课依据 医药学生的新药知识与临床用药的衔接。 基础药理学的特点和局限性：基础知识、基本理论；课时数少。→药物品种多而讲解药物少。 2004年:D上国产药品142026个，扣除同一产品的不同剂型和厂家（1/100）约1420个。而最新教材药物索引表约900个。讲解的药物不足300个。精讲的药物不足200个。 国家基本药物目录 基层医疗机构部分化学药品和生物制品：205 1150 新药不断涌现：每年均有新药研发、新药上市→教材即使2年修订一次也跟不上，也不可能全部纳入教材。 以AngⅡ受体(AT1R)抑制剂的研究进展为例 A.联苯四氮唑类：氯沙坦钾(1994)、厄贝沙坦(1997)、坎地沙坦(1997)、他索沙坦(1998)。 B.非杂环类：缬沙坦(1996)。C.非联苯四氮唑类：依普沙坦(1998)、替米沙坦(1999) 新靶点、新机制、新用途。 药物商品名与化学结构名的问题。 药品说明书存在不足： 对新药作用和不良反应的全面而正确评价的不足。-----罗非昔布、息斯敏。 复方药物的正确评价问题。 中药的毒性问题—安全性评价 新生儿溶血症/禁用黄连事件 小柴胡汤/间质性肺炎 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 关木通、广防己、马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾衰 二、教学目的 为进入临床的学生进一步拓展药理学知识面，较为详细地了解国内外有关新药的进展，并对其临床应用前景进行客观评价。 三、课程内容 原则：依据新药进展情况和临床新药应用情况，决定课程内容。争取课程内容每年有15%-30%的变化。 计划的课程内容： 1．非甾体类抗炎药进展与临床应用评价 2．抗精神失常药物进展与评价（抗抑郁药进展） 3．治疗神经元退行性变疾病药物进展与评价 4．心血管疾病治疗的药物进展与评价 5．胃肠疾病用药进展与评价 6．镇咳、祛痰及平喘药进展与评价 7．调血脂和抗动脉粥样硬化药进展与评价 8．降血糖药物进展与评价 9．基因工程新药进展 10.抗菌药物和抗恶性肿瘤药物进展 11.激素类药物进展 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 进展与临床应用评价 NSADs发展历史简介： 1.18世纪中叶Stone，1829年Leroux，1875（水杨酸钠），1899年（阿司匹林）. 2.1965（吲哚美辛），1970年（PG）. 3.1990年（COX亚型）: NSAIDs分类： Celecoxib（ 1998年，Pfizer), Rofecoxib (Merck )? Valdecoxib（Parecoxib，Pfizer），Lumiracoxib（Novartis）…。 4.2001年报道可能有心血管风险…. 5.2004年Merck公司宣布从市场撤除Rofecoxib. 塞来昔布（Celecoxib，西乐葆） 体内过程 口服吸收快，3h达血浆峰浓度；Tl／2为10-12h，血浆蛋白结合率约97%，分布广泛，稳态分布容积约为4O0L，主要通过肝脏细胞色素酶CYP2C9代谢，为CYP2D6的抑制剂 ；不足3％以原形从尿和粪中清除。 临床应用 Celecoxib为选择性COX-2抑制剂。 1.骨关节炎：200mg，1次或分2次口服。最大200mg，Bid。 2.类风湿性关节炎： 100-200mg， Bid。 3.疼痛和痛经：首次400mg，以后200mg， Bid。 4. 腺瘤型结肠直肠多发性息肉： 400mg，Bid。与食物同服。 使用注意：对于老年病人抗炎和止痛，开始使用最低推荐剂量；肝功能不良病人减半。 紫杉醇与塞来昔布 紫杉醇主要通过与β-微管蛋白结合,促进微观聚合和稳定,进而抑制肿瘤细胞分裂,导致肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。然而，相关研究还发现,紫杉类药物还可促进COX-2基因的转录,稳定COX-2信使RNA的转录,进而减弱紫杉醇类抗肿瘤药物效果,这就为COX-2抑制剂与紫杉醇协同增效提供了理论基础。Olsen等新近综合分析了紫杉醇与塞来昔布联合治疗非小细胞肺癌可提高疗效，降低毒性。 吉西他滨与塞来昔布 吉西他滨(GEM)与塞来昔布联合治疗胰腺癌疗效和安全性均有所提高。 塞来昔布可预防卡培他滨相关的手足综合征。手足综合征是卡培他滨主要的不良反应。有学者认为手足综合征是一种炎性反应,与COX-2过度表达有关 。 脑保护作用 不良反应和禁忌症 1.胃肠道：一般认为风险小于非选择性COX-2（-）。 2.肾脏：与非选择性COX-2（-）有相似的肾毒性。 3.肝脏：有个案