第十一章免疫耐受..docVIP

第十一章 免疫耐受 免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。 免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。 自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。 第一节 免疫耐受的发现和人工诱导 一、天然免疫耐受现象 1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。Owen称这一现象为天然免疫耐受。Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。 二、人工诱导的免疫耐受 1953年Medawar等人成功地复制了胚胎期诱导耐受的动物模型。他们首先将CBA系黑鼠的脾细胞（内含大量淋巴细胞）注入A系白鼠的胚胎内，待A系胎鼠出生后8周，再将CBA系黑鼠的皮肤移植给该A系白鼠，结果发现，移植的皮肤可长期存活，不被排斥。但是若将其他品系小鼠的皮肤移植给该A系小鼠，则发生移植排斥反应。（图11-1）这一实验结果证实了Burnet的学说，即胚胎期接触某种抗原 图11—1 胚胎期免疫耐受动物模型示意 物质，可使机体对该种抗原产生免疫耐受。此种耐受实验在新生期小鼠也获得成功。 Dresser等（1962）发现，在一定条件下，用去凝聚的可溶性蛋白也可诱导成年动物产生耐受，但与胚胎和新生动物相比，诱导成年动物耐受较难，且诱导产生的耐受不持久。 第二节 影响免疫耐受形成的因素 抗原性物质进入机体后能否诱导产生免疫耐受，主要取决于抗原和机体两方面的因素。 一、抗原因素 1、抗原性质 一般而言，小分子可溶性、非聚合状态的抗原，如清蛋白、多糖和脂多糖等多为耐受原。这些小分子可溶性抗原在体内不易被吞噬细胞摄取，有可能以最适浓度，通过直接与淋巴细胞作用的方式诱导机体产生免疫耐受。而大分颗粒性物质和蛋白质聚合物，如血细胞、细菌和人丙种球队蛋白聚合物等为良好的免疫原。这些大分子物质易补吞噬细胞摄取，经加工处理后可有效刺激淋巴细胞产生免疫应答。 2、抗原剂量 诱导耐受所需的抗原剂量随抗原种类，耐受细胞类型和动物各属、品系、年龄而异。研究表明，TD抗原无论齐量高低均可诱导T细胞产生耐受。低剂量TD抗原不能诱导B细胞产生耐受，只有高剂量TI抗原才能诱导B细胞产生耐受。其中小剂量抗原引起的耐受称低带耐受（low-zone tolerance），大齐量抗原引起的耐受称高带耐受（high-zone tolerance）。 3、抗原注射途径 一般而言，抗原经静脉注射最易诱导产生免疫耐受，腹腔注射次之，皮下和肌肉注射最难。但不同部位静脉注射引起的结果也不相同。人丙种球蛋白经肠系膜静脉注入可引起耐受，经颈静脉注入则引起免疫应答；IgG或白注入门静脉能引起耐受，注入周围静脉则引起免疫应答。目前认为，通过肠系膜和门静脉注射易于引起耐受可能与肝脏对抗原的解聚作用有关。聚合抗原被肝巨噬细胞（枯否细胞）吞噬降解，除去免疫原性强的抗原成分后，剩余非聚合抗原可作为耐受原进入外周血液或淋巴液，诱导细胞产生免疫耐受。 二、机体因素 1、年龄或机体发育程度 诱导免疫耐受形成的难易与机体免疫系统的发育程度有关，一般在胚胎期最易，新生期次之，