慢性粒细胞性白血病.docVIP

慢性粒细胞白血病 【概述】： 造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。（后确定为t(9;22)(q34;q21)） 20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。 20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 【临床】 可发生于任何年龄 进入加速期或急变期可出现骨痛 【骨髓】 形态学、注意blast、basophils的比例 【遗传学检测技术】 染色体 敏感性：5％（分析20个细胞） FISH 假阳性：1％～10％ Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM Double FISH：可监测到所有变型的Ph 敏感性：1-5％ 分子生物学 敏感性：1/105 突变分析 【Ph染色体】 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。 常见3个断裂点区： M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210 m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋 μ-bcr：位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P230 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体 慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常 bcr／abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET) bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关 P210：临床经过为经典性 P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多 同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能 伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病 慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关 ASS突变：伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。 隐匿性Ph染色体易位：其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别） del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18％） 【慢性期危险因素分类】 年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关 相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-α治疗价值相对较差。 0.0116(年龄-43.3)+0.0345 血小板数 相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188[（ )2-0.563] 700 +0.0887(原始细胞百分数-2.10) 对46岁以下的患者用下列公式： 0.0255(脾大小-8.14)+0.0324 血小板数 相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025[( )2-0.627] 700 -0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40) 说明： 男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。 低危组0.8 中危组：0.8-1.2 高危组（1.2）。 Hasford]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。 新积分=[0.6666×年龄(50岁,0;≥50,1)+0.420×脾大小(肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞(%)+0.2039×嗜碱粒细胞(3%,0; ≥3%, 1)+1.0956×血小板数(1500×109/L,0; ≥1500×109/L,1)]×1000 分组：