第二章 第三节口服药物的吸收.docVIP

第三节 影响药物吸收的物理化学因素 口服给药经消化道吸收的固体制剂，如散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂等，在吸收前需经历分散→崩解→溶出→跨生物膜→吸收等过程，如图2-A、B所示。A图显示药物吸收的限速因素是跨膜速度，B图显示药物吸收的限速因素是溶出速率在A图中，药物从剂型中溶出后即可经生物膜吸收，制剂间的溶出速率的差异对吸收的影响很小。在B图中药物只要能从剂型中充分溶出，即可经生物膜迅速被吸收，所以，在这种情况下，溶出的变化可影响到药物的吸收速度和程度。 图2-药物能否被吸收，取决于药物的物理化学性质，药物的解离度（pKa）、溶解度、脂溶性、晶型、溶出速率，这些性质是进行药物制剂处方前研究的基础。 （一）解离度 弱酸或弱碱pH的影响下，药物以未解离型分子型和解离型两种形式存在，两者所占比例药物的解离常数pKa和吸收部位pH。消化道上皮细胞膜是药物吸收的屏障为类脂膜，通常脂溶性较大的未解离型（分子型）药物容易通过，而解离型药物不易透过，难以吸收。弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收弱碱性药物在胃液中解离程度高吸收差。pH-分配假说pH-partition hypothesis）来预测。pH-分配假说胃肠道内已溶解药物的吸收会受的影响药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数大多数药物在胃肠道内主要以单纯扩散方式，经细胞被吸收。以该机制吸收的药物，首先溶解（分配）在细胞膜（脂质）中，油/水分配系数高，即脂溶性较高的药物容易被吸收。大多数药物以弱酸（碱）或以其盐的形式存在。脂溶性较高的非解离性药物以单纯扩散方式被吸收，因此吸收部位药物的解离程度的变化可导致药物脂溶性的改变而影响吸收。这种现象可用pH分配解释。弱酸弱碱性药物在水溶液中处于以下平衡状态： （2-5） 弱碱性药物： （2-6） [HA]、[A-]为弱酸性药物的非解离型和解离型的浓度，[B]、[BH+]为弱碱性药物的非解离型和解离型的浓度，[H+]为消化道中H+浓度，Ka为弱酸性药物的解离系数。 pH与药物pKa的关系Henderson-Hasselbalch方程： （2-7） 弱碱性药物： （2-8） 式中[HA]、[B]为未解离型药物的浓度，[A]、[BH+]为解离型药物的浓度。从式(2-)、(2-)中可知，无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pKa值与pH相等时(pKa＝pH)，则解离型药物和未解离型药物各占50％pH变动一个单位值，解离型与解离型比例随之变动10倍。当酸性药物的pKa值大于消化道体液pH值时(通常是酸性药物在胃中)，则未解离型药物浓度[HA]、[B]占有较大比例。当碱性药物pKa值大于体液pH值时(通常是弱碱性药物在小肠中)，其解离型药物所占比例较高，随着小肠从上到下的pH值逐渐增大，吸收量增加。研究表明，大鼠胃中或小肠中药物的吸收与pKa值存在一定关系(图2A，B)酸性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随pKa值的增加而减小但吸收率增减的pKa突变范围不尽相同。通常pKa＞3.0的弱酸性药物及pKa＜7.8的弱碱性药物容易吸收，在这些限度以外吸收都相应地迅速下降。胃肠道上皮细胞为类脂膜，药物吸收的通道。即使以未解离型存在，如果脂溶性不强，也不容易被胃肠道吸收只有脂溶性较大未解离型才容易通过生物膜吸收。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数Oil-water distribution coefficient，Ko/w)，油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度与在水中溶解度的比值。例如，巴比妥类药物的pKa及油/水分配系数与大鼠小肠中吸收的关系如表2-所示，其脂溶性的大小对吸收起重要的作用。表2- 巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠小肠中的吸收 巴比妥酸衍生物 pKa 分子量 Ko/w(氯仿/水) 小肠吸收率（%） 巴比妥 7.9 184.19 0.7 12 苯巴比妥 7.41 232.23 4.20 环己巴比妥 8.34 236.26 19 24 戊巴比妥 8.11 226.27 230 司可巴比妥 7.9 237.27 50.7 40 通常药物的Ko/w大，吸收率也大，但Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药物吸收率下降难以从类脂膜中游离入水性体液中。 药物溶出速率（dissolution rate）是指在，单位时间从制剂中溶出的量。药物在体内的吸收，只有溶解后才能进行。固体药物制剂口服后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收如果药物为水溶性，其崩解后可立即进入分散、溶出过程，