端粒系统与衰老.docVIP

端粒系统与衰老、癌症 南开大学医学院 临床医学 2006级 张翊昕 0611273 摘要 端粒是真核生物染色体的天然末端，由许多重复序列及相关蛋白质组成的复杂结构，具有稳定染色体结构，避免遗传信息在复制过程中丢失的作用。端粒酶是一种核酸蛋白复合体，是端粒复制所必须的一种特殊的DNA聚合酶，由RNA单链和结合的蛋白成分共同构成，在大多数的正常人体细胞中没有活性。衰老不仅仅是生长不可逆的停滞，而且涉及到功能的改变；衰老细胞分泌的细胞因子可能会引起组织功能和统一性的下降，这是端粒功能异常通过细胞衰老造成的影响，端粒与端粒酶同衰老是密不可分的。此外，在约85%的肿瘤细胞中检测到了端粒酶活性，这表明端粒系统（端粒、端粒酶）同癌症之间也存在相关性。 随着对端粒和端粒酶研究的不断深入 ,发现端粒系统与衰老、癌症有密切关系。如果抑制端粒酶的活性 ,就可以使癌细胞停止分裂增殖 ,达到抗癌目的 ；若激活端粒酶 ,就可以增加细胞分裂次数 ,从而延长寿命。 关键词 端粒 端粒酶 衰老 癌症 前言 近年来，端粒系统（端粒、端粒酶）同人类衰老的关系是生命科学研究的热点之一。端粒是真核生物染色体的天然末端，由许多重复序列与调节蛋白组成的特殊复合体，具有防止染色体末端降解、融合而起到保护染色体完整性，避免遗传信息在复制过程中丢失，维持细胞稳定性的作用。端粒酶是一种核酸蛋白复合体，是端粒复制所必须的一种特殊的DNA聚合酶，由RNA单链和结合的蛋白成分共同构成，能利用自身RNA为模板合成端粒DNA，弥补随着细胞有丝分裂逐渐缩短的端粒长度，但在大多数的正常人体细胞中没有活性。研究发现：“衰老者的端粒缩短”，因此对端粒及端粒酶的研究，将有助于阐明细胞衰老的机制，对抵抗衰老具有重要的理论和实际意义。此外，在近年来的研究中，在约85%的肿瘤细胞中检测到了端粒酶活性。这些事实表明端粒系统（端粒、端粒酶）同癌症之间也存在相关性。 1、 端粒系统 1.1 端粒 端粒是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢失。在复制过程中，染色体末端的碱基对缓慢地丢失。这种丢失是必要的，因为RNA引物需要一定量的DNA序列（通常在末端）做模板来开始自身的复制过程。由于染色体末端有了端粒，从而使得复制从端粒开始，而不是从实际的染色体开始，这样便可以避免有意义编码序列的丢失。形象的说，端粒的作用好比鞋带末端的塑料头，这些塑料头在第带和解带时可以保护鞋带末端的免遭破损，这恰似端粒在复制起始时发挥的保护DNA链的作用。 早在20世纪30年代，缪勒(Muller)和麦克林托克(Meclintock)等就已发现了端粒结构的存在。1978年，Blackburn和Gall首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成，因此将这种可使染色体保持稳定的末端称之为端粒。此后，许多学者又分别测定了十几种低等真核生物的端粒DNA，发现这些真核生物末端的DNA组成与结构相同四膜虫rDNA分子末端极为相似，都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的。几乎所有的真核细胞都存在端粒，对于一个给定的真核生物物种，它一定具有特征性的端粒DNA序列。研究表明，人类的这段序列为TTAGGG。 1.2 端粒酶 细胞经过多次复制分裂后，端粒是否会耗尽呢？是否存在着某种物质可以影响端粒的长度呢？1985年，Blackburn实验室在四膜虫细胞核撮物中首次发现并纯化了一种物质，它具有端粒特异性末端转移酶活性，可以不依赖于α-DNA聚合酶和DNA模板使端粒序列自我复制从而延长并维持端粒长度。Blackburn将之命名为端粒酶。 研究得知，端粒酶是由小分子RNA和蛋白质组成的一种自身携带模板的核糖核酸蛋白酶，它能够利用自身RNA为模板合成端粒DNA，作为依赖RNA的一种特殊DNA聚合酶，属逆转录酶。其中，镶嵌在蛋白质内部的核酸为端粒酶将六聚体核苷酸连接到染色体末端提供模板，是端粒酶呈现活性的必需组分。 体外重建端粒酶显示，端粒酶功能行使最低限度需要两个部分，RNA组分和催化亚单位。通过纯化端粒酶全酶可知，人类端粒酶复合物的分子量约为500~1500 kDa，与hTR和hTERT有关的其它亚单位是端粒酶复合物的一部分。研究表明，端粒酶主要具有两个功能，一是端粒酶能自主地对端粒DNA富含G的链进行延长，而富含G的链又能通过GC配对使其终端回折形成特殊的发卡结构，这样DNA复制时新链5′端缺失就可以得到补齐，这就为真核生物解决了DNA末端复制问题。另一功能是修复断裂的染色体末端，从而避免了外切酶对染色体DNA更多的切割，维护了基因组遗传的稳定性。断裂染色体末端即使没有完整的端粒重复序列存在