细胞染色体端粒的研究进展.docVIP

细胞染色体端粒的研究进展 1 前 言 早在50多年前MeClintock和Muller 就分别在玉米和果蝇中发现，经过各种途径损伤之后而断裂的染色体末端具有粘性，而具有粘性的末端之间彼此容易 发生连接，从而形成各种类型的染色体结构畸变[1]。但染色体的天然末端似乎从来不和染色体断裂产生的那种粘性末端连接，它们之间也不结合末端就像一顶帽子那样稳定。Muller指出，位于染色体两端的片段在细胞里起着重要的作用，并把它们命名为端粒[2]。近年来研究揭示端粒是真核细胞线性染色体分子末端的基本结构，它能使染色体稳定，防止它们之间彼此结合，并能使DNA分子在没有丢失成分的前提下完整复制，在一些疾病与肿瘤中所发现的端粒融合，丢失，端粒序列缩短等事实，为治疗这些疾病提供了线索。 2 端粒与端粒酶的结构与功能 2.1 端粒的结构与功能 染色体端粒是位于真核细胞染色体末端一种特殊结构，由端粒DNA和端粒蛋白质组成。端粒DNA是富有G的高度保守的重复核苷酸序列[3]。人的端粒DNA重复序列是5TTAGGG3′，重复长度达15kb，不具有编码蛋白质的功能；端粒DNA的3′末端较5′末端长12～16bp，伸出并弯曲呈帽状保护着染色体，虽然端粒序列不含功能基因，但如果没有这些类似染色体“帽子”结构的端粒，染色体与染色体之间就会出现端-端融合、降解、重排和染色体丢失等变化，这些变化威胁着染色体的正确复制和细胞的生存，所以端粒具有维持染色体稳定性的功能[4]。 2.2 端粒酶的结构与功能 在某种情况下 ，如果说端粒是一名患者，那么端粒酶就是救死扶伤的医生，当端粒的结构和功能发生变化时，端粒酶可以使其得到修复。而它的重要作用就是合成端粒DNA序列并维持端粒的长度[5]。对于人类来说，端粒酶出现在大多数胚胎组织，成年男性生殖细胞，炎性细胞，更新组织细胞以及大多数的肿瘤细胞中。端粒酶是一种核糖核蛋白酶，它是由RNA和蛋白质两种成分构成。端粒酶RNA的二级结构具有显著的保守性，其中有一段区域与端粒重复DNA序列互补，因而被视为合成端粒重复DNA序列的模板。端粒酶具有逆转录酶活性，依靠蛋白质成分结合到端粒DNA上，再以自身RNA分子作为模板合成端粒DNA，使端粒延长。因此，端粒酶兼有提供RNA模板和催化逆转录的功能的反转录DNA聚合酶[6]。它通过添加新的端粒重复序列来维持染色体的稳定，进而增加细胞可能分裂的次数。因此，端粒尤其是端粒酶，已经成为近年来生命科学研究的热点之一。 3 端粒与细胞衰老 端粒、端粒酶和细胞衰老是近年来生命科学研究的热点之一，随着分子生物学技术的不断发展，它们之间的关系越来越受到重视，成为细胞衰老研究中的热点；大量实验证实，哺乳类动物细胞具有调节细胞寿命的复杂机制；正常细胞拥有非常有限的增殖能力，随着年龄的增长，体细胞有丝分裂次数增加。在经过有限的分裂次数以后，由于末端复制问题的存在，端粒重复序列将逐渐丢失，从而导致染色体端粒长度逐渐缩短，当缩短至临界长度时，细胞就会停止分裂而衰老、死亡。 3.1 端粒—端粒酶假说 1991年美国抗衰老学家Harley提出了较为详细的端粒—端粒酶假说：随着细胞分裂端粒若缩短至一极限长度，DNA损伤即将发生时，细胞自身的检测系统激活，启动终止细胞分裂的信号，抑癌基因P53表达,细胞周期阻滞，细胞进入第一死亡M1期。如果受到病毒的感染或抑癌基因发生突变或被封闭,则细胞顺利通过M1期。细胞继续增殖20～40代，同时端粒进一步丢失，直到发生DNA损伤，出现染色体融合、细胞危机，即第二死亡M2期，此时大部分细胞死亡，只有极少细胞因为激活了端粒酶而发生逃逸，成为永生化细胞[7]。 3.2 细胞衰老的机制 因端粒长度的缩短而导致细胞衰老的机制尚不清楚，目前有3种解释。 3.2.1 染色质的特性 端粒具有异染色质的特性，其长度缩短后，端粒体染色质将会侵袭邻近的DNA，影响与生长调控有关的基因表达。 3.2.2 损伤的信号 端粒DNA的完全丢失会产生损伤的信号，此信号会激活P53，导致生长的抑制。如果端粒没有被端粒酶修复，这一抑制将会持续存在。 3.2.3 端粒的缩短 认为不是损伤的信号，而是缩短了的端粒本身激活了P53,导致永久性生长抑制。现在更倾向于第3种理论[8]。 细胞的衰老的机理至今不详，但端粒作为终端染色体结构,对染色体末端起着保护作用,端粒的长度随着细胞的不断分裂而缩短,其DNA丢失到一定程度,细胞随之发生衰老和死亡[9]。人正常双倍体细胞有限分裂能力可能就是染色体末端端粒长度缩短而启动了一个DNA损伤检测点。该点可能为P53所识别,导致细胞不可逆地退出细胞周期,并发生老化。如果细胞被病毒感染，或P53、Rb、P16INK4a、AT