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工业指南 基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP 工业指南 基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 有关其它资料可从下列机构获得：培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室 HFD-2105600 渔民巷罗克维尔，MD 20857 电话：301-827-4573 网址：/cder/guidance/index.htm 美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP 目录 I. 简介 1 II. 生物药剂学分类系统 1 A. 溶解度 2 B. 渗透性 2 C. 溶出度 2 III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法 2 A. 确定药物成分的溶解性分类 2 B. 确定药物成分的渗透性分类 3 1. 人体药代动力学研究 3 2. 肠道渗透性方法 4 3. 肠胃道内的不稳定性 5 C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性 5 IV. 请求生物豁免的额外注意事项 6 A. 辅料 7 B. 前药 7 C. 例外处理 7 1.　治疗范围狭窄的药物 7 2.　专门适用于口腔的药品 7 V.　BCS的管理应用 8 A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs） 8 B. 仿制药批准（ANDAs） 8 C. 批准后的变更 8 VI. 支持生物豁免请求的数据 8 A.高溶解性的数据支持 9 B.高渗透性的数据支持 9 C.快速和相似溶出的数据支持 9 D.附加说明 10 附件一 11 工业指南1 基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂 体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 I. 简介 本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。这些豁免的目的是应用于（1）IR剂型在IND期间的体内BA初步确立之后，体内BA或BE的研究，以及（2）IR剂型在仿制药开发期间的体内BE研究。21CFR规章第320部分的条例通过对药品申请和补充申请的批准规定了对BA和BE数据的要求。有关在一定条件下体内BA/BE豁免的规定见21CFR320.22。本指南解释了基于生物药剂学分类系统（BCS）的方法以及生物豁免何时能够用于速释固体口服剂型。 II. 生物药剂学分类系统（BCS） 生物药剂学分类系统是基于药物水溶性及肠道渗透性的药物分类的科学架构。当药品溶出度作为考量时，BCS关注影响口服速溶制剂吸收速度和程度的三个主要因素：溶出度、溶解性和肠道渗透性2。根据BCS，药物分为以下几类： 1类：高溶解性-高渗透性 2类：低溶解性-高渗透性 3类：高溶解性-低渗透性 4类：低溶解性-低渗透性 另外，口服固体速释制剂分为快速或慢速溶解。在这种构造下，当满足特定标准时，BCS可以用于主办方请求豁免生物的药品开发工具。 由于药物在体内溶出的不同，两种药学等同的固体口服产品在体内溶解速度和程度会有不同2。然而，当口服固体速释制剂具有快速胃排空及高渗透性时，药物溶解速度和程度不依赖于药物的溶出和/或胃肠运输时间。在这种情况下，当制剂中的辅料对活性成分的吸收影响不是很大时，对包含1类原料药的药品来说，体内BA或BE试验可能不是必需的。该指导原则的BCS方法可以用于调整生物豁免，对口服固体速释制剂中的高溶解性、高渗透性药物在体外快速溶解时，使用推荐的试验方法（21CFR 320.22(e) ）。推荐的试验方法取决于下文讲的溶解性、渗透性和体外溶出度。 溶解性 溶解性分类的界限基于速释制剂的最高剂量强度，是生物豁免请求的主观因素。当最高剂量强度能溶于不多于250ml的pH1-7.5的水介质时药物被认为是高溶解性。250ml的容量来源于典型BE试验协议，该协议规定药品给予空腹人类志愿者需要1杯水（大约8盎司）。 渗透性 溶解性分类的界限基于药物在人体内的间接吸收（部分吸收剂量，非系统的BA）以及测量透过肠粘膜的质量转移速率。非人类系统能够预测药物在人类的吸收（例如，在体外的上皮细胞培养方法）。在缺乏证据证明在胃肠道不稳定，药物在人体内的吸收度不少于规定剂量的90%时被认为是高渗透性的，90%基于质量平衡的测定或与静脉参照制剂的比较。 溶出度 在该指南中，速释产品应该有不少于85%的药物标示剂量在30分钟以内能溶出，使用美国药典溶出方法1在100转/分钟（或方法2在50转/分钟），在不大于900ml的下列三种介质中：（1）0.1当量盐酸或不含酶的美国药典模拟