第四章镇静催眠药探究.ppt

第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药 （Sedatilve-Hypnotics,Anxiolytics and Antiepileptic Agents) 本章学习要求 1.熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。 2.掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的结构、理化性质及临床用途。 3.掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴比妥，地西泮的合成， 4.掌握镇静催眠药构效关系。 一、概述 1.定义 ：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对 中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。 2.作用：镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能进一步抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作用。 第一节 镇静、催眠和抗焦虑药（Sedative-Hypnotics and Anxiolytics) 一、巴比妥类药物（Barbiturates） ★ 苯巴比妥（Phenobarbital) 二、苯并二氮杂卓类药物 ★地西泮（Diazepam） 三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure) 一.巴比妥类药物（Barbiturates） 1.简介及分类 2.巴比妥类药物的结构式 3.巴比妥类药物的物理、化学性质 4.巴比妥类药物的代谢（构效关系） 5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成 6.苯巴比妥（重点） 1.简介 巴比妥类药物都是巴比土酸（Barbituric Acid)的衍生物，系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，又称丙二酰脲。 巴比妥类药物的分类 巴比土酸本身并无治疗作用，只是其5位次里基的两个氢原子被其他基团取代后才呈现活性。根据取代基不同，其作用有快，慢和久，暂之别，因而可分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用的 四种类型 3.巴比妥类药物的物理、化学性质 以异戊巴比妥为例 4.巴比妥类药物的代谢（构效关系） 取代基对氧化代谢的稳定性次序： 苯基及饱和烃基＞不饱和烃基＞硫原子；因此： 5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成 1、合成通法 一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用 合成方法如下： 2、异戊巴比妥(Amobarbital) 3. 若引入仲碳的烃基，除发生正常的取代反应外，卤烃本身还可能发生消除反应和不正常的取代反应，生成相应的烯烃和醚类，影响收率。 遇此情况，可改用相应的酮和氰乙酸乙酯经 Knoevenagel反应，生成物氢化后，再引入第二个烃基，制得的取代氰乙酸乙酯在无水乙醇中，以乙醇钠催化与脲缩合，生成含有亚胺基的衍生物，用酸水解，即得相应的巴比妥类药物。 上述中间体的氢化，一般需用贵金属催化，工业生产尚由困难。因此戊巴比妥和司可巴比妥的生产，目前仍采用通法合成，而环己烯巴比妥、己琐巴比妥的生产则通过取代氰乙酸乙酯法合成。 6.苯巴比妥（Phenobarbital） 苯巴比妥的物理、化学性质 化学名为5－乙基－5－苯基－丙二酰脲，又称鲁米那Luminal）。本品为白色又光泽的结晶和白色结晶性粉末；无臭，味微苦；饱和水溶液显酸性反应。水仲极微溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液 中溶解。Mp.174.5~178℃，苯巴比妥的钠盐水溶液pH值为8.5~10,放置后易水解，产生苯基－乙基－乙酰脲沉淀而失去疗效。 本品除作为长时间催眠外，还有抗癫痫作用，临床用于治疗癫痫的大发作。 苯巴比妥的优缺点 一、优点：疗效确实，生产简便 二、缺点： 1.久用骤停时，会出现“反跳”现象 2.反复用药产生耐药性，且致死量并不显著增加 3.服用过量引起中毒，昏迷、持续缺氧、血压下降。 苯巴比妥的合成 二.苯二氮杂卓类催眠镇静药 苯二氮杂卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催 眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类 成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 1、发现及基本结构 为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮 -2-酮衍生物： 在1,2位拼入三唑环得: 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） ① 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 ② 具有由一个苯