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血栓性血小板减少性紫癜－溶血性尿毒症综合征的发病(2008-07-25 23:04:31) ttp?hus?血液?vw因子?健康? 分类：血液病之友 血栓性血小板减少性紫癜－溶血性尿毒症综合征的发病机理和病理生理学研究进展 ? 关键词：血栓性血小板减少性紫癜；溶血性尿毒症综合征；发病机理；病理生理学 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）均属于系统性血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），其特征为血小板减少和微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MHA）和动脉微血管床内血小板聚集所致的器官缺血（中枢神经系统和肾脏）[1-10]。TTP典型表现为Moschcowitz’s五联征：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、波动的神经学征象、肾功能衰竭和发热。溶血性尿毒症综合征（HUS）其特征为Grasser’s三联征，即MHA、血小板减少和肾功能不全。神经学功能异常主要见于TTP，肾功能异常主要发生在HUS[9]，或认为HUS为肾限性TMA，而TTP则系系统性TMA与全身血液系统异常有关[2]。TTP和HUS在相当部分病例临床表现重迭，精确区分有时带有随意性和争议，尤其在成人临床和病理学上难以区分，有作者主张作为单一疾患来描述[2－12]。体质性或先天性TTP是重度VW因子裂解蛋白酶（VWF-CP）缺乏的结果[2-12]，由于ADAMTS－13基因杂合子或纯合子的复合突变，为常染色体隐性遗传，呈。大多数患者娩出后就有症状。ADAMTS－13活性重度减低（正常对照的3％），没有ADAMTS－13的自身免疫复合物，需作换血治疗，亦称为Upshaw－Schulman综合征（USS）[2，3，5，8-12]。获得性TTP是由于循环中自身抗体抑制ADAMTS－13活性。大多无任何潜在疾病，系特发性TTP，约占获得性TTP的33％－57％[9，13，14]，另约43％－66％为继发性TTP，常见病因有自身免疫病、感染、药物、恶性肿瘤、干细胞移植和妊娠等。 在美国TTP的发病率为每百万人中3.7例，近有增加趋势。经采用血浆置换（plasma exchange，PE）治疗以来，该病的死亡率乙由75%～92%减至10%～20%[2，4，5，7-13]。本文就TTP-HUS发病机理及病理生理学进展作文献系统复习。 １　微血管内皮细胞损害和凋亡 微血管内皮细胞损害是TTP-HUS患者重要发病因素，亦经证实该病存在损害血管内皮细胞的因素。从人脐静脉分离的血管内皮细胞(HUVEC)应用51Cr标记，通过放射性释放率表达内皮细胞损伤的程度。用健康人或TTP-HUS患者血清诱导血管内皮损伤，结果显示后者51Cr释放率显著高于前者。在临床，森美贵（15）报道比较32例TMA患者中ADAMTS－13活性重度缺乏（3％）组（13例均为TTP）和中等缺乏（ADAMTS－13活性6%～51%）组（19例TMA中7例为TTP）患者的血管内皮细胞标记物凝血酶敏感蛋白（thrombomodulin，TM）活性，组织纤溶酶原活化物（t－PA）与纤溶酶原活化物抑制剂（PAI）－1复合物（t－PA.PAI-1C）(ng/ml)，结果显示ADAMTS-13活性中度减低组比重度减低组患者这两种标志物增高显著，推测在ADAMTS－13活性中度减低组血管内皮细胞损害更显著。在某些TTP－HUS类型血管内皮细胞损伤是重要的病原因素。在化疗后或BMT后发生的TTP患者未发现有VWF－CP缺乏，理论上细胞毒药物治疗或免疫机制导致血管内皮损伤是主要发病机制[5]。 1.1　抗血管内皮细胞抗体　Praprotnik[15-16]从TTP患者血清分离纯化出抗内皮细胞F（ab）2抗体（AECA），发现AECA只与微血管内皮细胞反应，可以活化内皮细胞，使IL-6及VWF表达增加，增强内皮细胞的粘附分子（P－selectin，E-selectin，VCAM－1）表达，增强单核细胞与内皮细胞的粘附，使活化的微血管内皮细胞培养上清中可溶性血栓调节蛋白水平上调，而使细胞相关的血栓调节蛋白下调，认为AECA直接作用于微血管内皮细胞），从而在TTP患者内皮细胞损伤及血栓形成过程中发挥作用。 1.2　抗糖蛋白IIb/IIIa抗体? 血管内皮细胞合成数种糖蛋白（glycoproteins，GPS）后者亦存在于血小板，两者可能相类似。人脐静脉内皮细胞（HUVEC）合成GPIIb-IIIa，人抗血小板抗体可与HUVEC结合。实验发现先采用TTP-HUS患者血清处理可显著减少抗血小板GPIIb-IIIa，单克隆抗体与HUVEC的结合率[7]。采用抗血小板GPIIb-IIIa单克隆抗体处理72小时后，从标记的HUVEC